Der Extrakt aus dem Prostatakrebs-Forum von KISP und BPS

Therapiearten – RP/RT plus ADT versus ADT allein

[Die Frage, ob Androgendeprivationstherapie – also ein Testosteronentzug – ebenso wirksam ist wie eine Radikale Prostatektomie oder eine Bestrahlung, ist bis auf den heutigen Tag nicht beantwortet worden. In dem Buch "Ein Ratgeber zum Prostatakrebs" von Dr. Stephen B. Strum und Donna Pogliano gibt es eine berühmt gewordene Passage, in der es heißt: "So bemerkenswert diese Daten sind, so muß doch darauf hingewiesen werden, dass die beeindruckendsten Ergebnisse bei Patienten erzielt wurden, die einen PSA-Rückfall nach einer RP, einer RT oder nach beiden Behandlungen erlitten und die IADT3 als nächste Therapie wählten. Die durchschnittliche behandlungsfreie Zeit hat 5 Jahre überschritten und ihr Ende ist immer noch nicht erreicht (Abb. 60)". Kein anderer Satz aus dem Ratgeber wird so oft zitiert und interpretiert wie dieser, so in den nachstehenden Beiträgen – Ed]
WinfriedW schrieb am 2.1.2006:
Zitat:
Desweiteren schreibt Dr. Strum:
"So bemerkenswert diese Daten sind, so muß doch darauf hingewiesen werden, dass die beeindruckendsten Ergebnisse bei Patienten erzielt wurden, die einen PSA-Rückfall nach einer RP, einer RT oder nach beiden Behandlungen erlitten und die IADT3 als nächste Therapie wählten. Die durchschnittliche behandlungsfreie Zeit hat 5 Jahre überschritten und ihr Ende ist immer noch nicht erreicht (Abb. 60)"
Wenn ich jung wäre und einen (vermutlich) lokal begrenzten PK hätte, dann würde ich diesen Satz sehr ernst nehmen!
Natürlich sind die potentiellen Folgen der RP auch und gerade für einen jungen Mann ganz großer Mist! Aber die Chance einer kurativen Therapie würde ich mir nicht entgehen lassen. Andererseits sind die Nebenwirkungen der Hormonblockade auch nicht vernachlässigbar.
Nun gibt es die Argumentation, man könne ja erst mal DHB machen und habe dann immer noch alle Optionen offen. Das sehe ich umgekehrt. Wenn die RP nicht wie erhofft kurativ war, dann habe ich immer noch die Hormonblockade im Köcher. Wenn ich aber HB mache bis der Krebs hormonrefraktär ist und mich dann auf die RP besinne, habe ich mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit die Chance vertan, dass die PR noch kurativ ist – oder gibt’s gegenteilige Erkenntnisse?
Darauf schrieb Achim am selben Tag:
Zitat:
Wenn ich aber HB mache bis der Krebs hormonrefraktär ist und mich dann auf die RP besinne, habe ich mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit die Chance vertan, dass die PR noch kurativ ist – oder gibt’s gegenteilige Erkenntnisse?
Wie kommst Du zu dieser Folgerung? Solange der (nun hormonrefraktäre) Krebs noch organbegrenzt ist, müssten die Langzeitergebnisse der RP doch die gleichen sein.
Und WinfriedW antwortete einen Tag später:
Dr. Strum schreibt:
"So bemerkenswert diese Daten sind, so muß doch darauf hingewiesen werden, dass die beeindruckendsten Ergebnisse bei Patienten erzielt wurden, die einen PSA-Rückfall nach einer RP, einer RT oder nach beiden Behandlungen erlitten und die IADT3 als nächste Therapie wählten. Die durchschnittliche behandlungsfreie Zeit hat 5 Jahre überschritten und ihr Ende ist immer noch nicht erreicht."
Du getraust dich was!
Ich sage ja nur, dass die Wahrscheinlichkeit sehr hoch ist, dass dein heute möglicherweise noch organbegrenzter Krebs in, sagen wir fünf Jahren, hormonrefraktär und möglicherweise nicht mehr organbegrenzt sein wird. Wenn du dich dann notgedrungenerweise zur RP entscheidest ist das Rezidivrisiko jedenfalls nicht kleiner geworden. Leider tut dann auch die Hormonblockade nicht mehr.
Etwas anderer Meinung war am selben Tag Ludwig:
Dr. Strum sagt an dieser Stelle nicht, dass man sich unbedingt und immer zuerst einer lokalen Behandlung unterziehen müsse, sondern dass die beeindruckendsten Ergebnisse bei erfolgloser Lokaltherapie bei nachfolgender Verordnung einer ADT3 statt einer AT2 waren (s. Abb. 60).
Klartext: Wenn man schon nachbessern muss, weil die Krankheit doch nicht organbegrenzt war, sollte man die ADT3 wählen und nicht nur die ADT2.
In Deutschland gibt es da in der Regel nur die Billigvariante ADT1.
Ralf schrieb am 12.4.2006:
Der wohl am häufigsten zitierte Passus aus dem "Ratgeber" von Strum und Pogliano ist der von S. 147/148:
"So bemerkenswert diese Daten sind, so muss doch darauf hingewiesen werden, dass die beeindruckendsten Ergebnisse bei Patienten erzielt wurden, die einen PSA-Rückfall nach einer RP, einer RT oder nach beiden Behandlungen erlitten, und die IAD3 als nächste Therapie wählten. Die durchschnittliche behandlungsfreie Phase für diese Patienten hat fünf Jahre überschritten, und ihr Ende ist immer noch nicht erreicht".
Das kann man auf unterschiedliche Weise verstehen, und wenn man es genau wissen will, fragt man am besten den Verfasser, in diesem Fall Dr. Strum. Ich habe dies vor einiger Zeit getan. Nachstehend meine (natürlich übersetzte) Korrespondenz mit ihm (R steht für Ralf, DrS steht für Dr. Strum):
R (16.3.2006):
Lieber Dr. Strum,
der wahrscheinlich am meisten zitierte Absatz aus dem "Primer" ist die Angabe auf S. 148 [bezieht sich auf die englische Ausgabe], wo es heißt: "So bemerkenswert diese Daten sind, ... und ihr Ende ist immer noch nicht erreicht".
DrS (16.3.2006):
Ich stimme zu, dass dies eine starke (powerful) Feststellung ist, und sie ist fast genau so bei der kürzlich erfolgten Präsentation anlässlich der Tagung in San Francisco bekräftigt worden, die Christian [Ligensa – Ed] mit mir zusammen besuchte. Ich füge dieser Pinboard-Präsentation hier bei. Bitte beachten Sie auch die andere Präsentation von Scholz und mir, die sich auch auf diesen Befund bezieht. Im wesentlichen geht dies auf Beobachtungen zurück, die ich vor Jahren machte, und die sich darauf beziehen, welche Bedeutung es hat, dass Männer, die eine ADT und dazu andere Therapien bekommen, als biologischen Endpunkt (BEP) ein unmessbares PSA erreichen und halten [aber bei einer RP wäre das UD-PSA <0,01 und bei einer RT <0,2 (Miller N, Smolkin, ME, Bissonette, E et al.: Undetectable prostate specific antigen at 6-12 months: a new marker for early success in hormonally treated patients öfter Prostata brachytherapy. Cancer 103:2499-506, 2005. PMID 15852361].



Die vorstehende Tabelle stammt aus der Scholz/Strum-Praxis und bezieht sich auf die Definition von UD-PSA (unmessbares PSA) als <0,05.
R:
Dies wird im Allgemeinen dahingehend interpretiert, dass das Ergebnis einer ADT3 oder IAD3 überlegen ist, wenn dieser Art von Therapie eine RT oder RP oder beides voranging.
Es ist aber auch eine andere Interpretation möglich, etwas in der Art von: "Es ist erstaunlich, wie gut die IAD3 funktionierte, obwohl eine vorangegangene RP oder RT oder beides versagt hatten. Man hätte erwarten können, dass in dieser Situation auch eine ADT versagt hätte, daher das Erstaunen".
Das könnte heißen, dass das Ergebnis einer ADT den Ergebnissen einer RP oder einer RT oder beider überlegen ist, zumindest bei einer Untermenge von Patienten.
Wir wären außerordentlich dankbar, wenn Sie klarstellen könnten, welches die korrekte Interpretation der Angabe ist.
DrS:
Das würde ich liebend gerne tun, aber ich kann mich nur auf Beobachtungen beziehen, der Rest ist Mutmaßungen. Die Bolla-Studie, auf die Sie weiter unten anspielen, hatte ihren Mangel darin, dass sie keinen zusätzlichen Arm für Nur-ADT hatte. ADT hätte korrekt verabreichte ADT geheißen - nach dem, was wir über die Bedeutung von Testosteron-Spiegel und -Nadir, PSA-Wert sowie über das Einholen anderer Tumormarker wie CEA, CGA, NSE und SPP wissen. Dies geschah nicht. Dazu kommentierte ich in meiner Zusammenfassung zur PCRI-Tagung 1999 – vor sieben Jahren. Die redaktionellen Anmerkungen sind vom Unterzeichneten.
Bolla M, Gonzalez D, Warde P, et al: Improved survival in patients with locally advanced prostate cancer treated with radiotherapy and goserelin. N Engl J Med 337:295-300, 1997
Diese zwischen 1987 und 1995 von der Europäischen Organisation für die Erforschung und Behandlung von Krebs (EORTC) durchgeführte Studie umfasste 415 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakrebs. Die Patienten mussten eine Erkrankung im klinischen Stadium T1 oder T2 mit Gleason-Summen von 8-10 oder T3-T4-Läsionen aufweisen. Arm 1 bekam nur RT, und Arm 2 bekam eine Androgendeprivationstherapie (ADT), die mit dem Beginn der RT verabreicht wurde. Der Verabreichungsmodus der verwendeten ADT bestand aus Cyproteronazetat (Androcur) während des ersten Behandlungsmonats mit 150 mg täglich oral (um den vorübergehenden Testosteronanstieg zu unterdrücken, der mit der Verabreichung von Goserelin verbunden ist), zusammen mit Goserelin 3,6 mg pro Monat intramuskulär für eine Gesamtdauer von drei Jahren. Beide Behandlungsarme wurden mit 50 Gy auf das Becken, über fünf Wochen verteilt mit fünf Teildosen pro Woche bestrahlt, zusammen mit 20 Gy als prostatische Erhöhung in zwei Wochen. Die Gesamtdosis auf die Prostata ist damit 70 Gy oder 7.000 cGy. Eine im Mittel 45-monatige Verlaufskontrolle umfasste 401 Patienten. Bei Aufnahme in die Studie betrug das mediane Alter 71 Jahre (Bereich 51-80); der Leistungsindex nach ECOG war bei 79 % der Patienten 0. Die Ergebnisse werden in der nachfolgenden Tabelle dargestellt und sind als Fünf-Jahres-Kaplan-Meier-Abschätzungen (%) ausgedrückt, zusammen mit Vertrauensintervallen (95 % V.I.).
Die Studie kam zu dem Ergebnis, dass eine adjuvante Behandlung mit Goserelin, wenn sie gleichzeitig mit der externen Bestrahlung durchgeführt wird, die lokale Kontrolle und das Überleben der Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakrebs verbessert.



Redaktionelle Anmerkungen: Auch wenn dies ein bahnbrechender Artikel ist, der der Kombination von ADT und RT einen Wert zuweist, könnte es sicher auch eine Repräsentation des Wertes einer verlängerten ADT darstellen. In dieser Hinsicht sollte das grobe Überleben (letzte Spalte oben) nach fünf Jahren bei Männern mit klinischen Stadien T3-T4 oder Gleason-Summen von 8 bis 10 mit dem Fünf-Jahre-Überleben von 66 % verglichen werden, über das von Labrie et al. von D2-Patienten mit minimaler Erkrankung (1-5 Knochenläsionen) berichtet wurde, die eine ADT2 mit Lupron und Flutamid erhielten (Labrie F, Dupont A, Cusan L, Gomez J & Diamond P: major advantages of "early" administration of endocrine combination therapy in advanced prostate cancer. Clin. Inverst. Med. 16:6 493-498, 1993). Die EORTC-Studie hätte schlüssigere Informationen geliefert, wenn es einen dritten Arm mit Patienten gegeben hätte, die nur mit ADT behandelt wurden. Darüberhinaus könnte eine Beurteilung des Ansprechens auf eine ADT nach drei Monaten Behandlung prognostische Hinweise wie durch den Bericht von Zelefsky et al. erbringen. Eine Besprechung dieses Berichts ist dieser Zusammenfassung beigefügt.
R:
In einem gewissen Umfang spielt die berühmte Bolla-Studie bei dieser Diskussion eine Rolle, wo man zu dem Ergebnis kam, dass Patienten, die eine RT plus ADT (wahrscheinlich ADT1) erhielten, ein besseres Behandlungsergebnis hatten als Patienten, die nur bestrahlt worden waren.
Was Bolla et al. bei ihrer Studie offensichtlich nicht beachteten war, ob Patienten, die eine ADT plus eine RT erhalten hatten, ein besseres Ergebnis hatten als Patienten mit Nur-ADT.
DrS:
Genau. Sie hätten damals, 1999, an meiner Stelle die Rezension schreiben können. In der Bolla-Studie hätte auch angesprochen werden sollen, wie gut die Patienten sowohl mit RT als auch ADT behandelt worden waren.
  1. RT-Dosis und nicht vorhandene IMRT-Planung,
  2. Anwendung einer ADT1 (mit nur einem Monat Cyproteronazetat) versus ADT3,
  3. fehlende Information über den PSA-Nadir,
  4. fehlende Information über den unter der ADT erreichten Testosteronspiegel,
  5. Fehlen einer optimalen Stadienbestimmung insofern, als D2- und D1-Patienten nicht erfasst wurden,
  6. Fehlen des Einsatzes von Markern für aggressiveren Krebs, wie CEA, CGA, NSE und SPP,
  7. Fehlen des Einsatzes einer Knochendichtemessung bei allen Männern, insbesondere bei denen, die die ADT erhielten.
Wenn Sie sich die vorstehenden Punkte ansehen, werden Sie beginnen zu merken, wie erstaunlich es ist, dass die Bolla-Studie signifikante Unterschiede aufzeigen konnte. Das geschah wahrscheinlich wegen die Größe der Studienpopulation. Sie weist allerdings darauf hin, wie entscheidend Punkte für das Ergebnis sein können, die mit der Optimierung der Behandlung zu tun haben. Man muss sich fragen, ob diese Punkte (einige davon) bei Studien ADT1 versus ADT2 versus ADT3 sich bemerkbar gemacht hätten.
Dr. Strum schickte die Abstracts zweier Studien mit, die ich übersetzt habe:
http://www.prostatakrebse.de/informationen/pdf/PSA-Nadir-Studie.pdf
http://www.prostatakrebse.de/informationen/pdf/Bianco-Studie.pdf
Dazu schrieb Reinardo am 14.4.2004:
Diesem Diskurs entnehme ich, dass die von Ralf an Dr.Strum gestellte (Gretchen-)Frage von Dr. Strum ausweichend beantwortet worden ist.
Die Fragestellung hatte gelautet: Welche der beiden Interpretationen der Aussage von Dr.Strum ist richtig?
1)Das Ergebnis einer Hormontherapie in höchstmöglicher Dosierung (ADT3 oder IAD3) ist dann optimal, wenn eine Operation und/oder Bestrahlung vorausgegangen ist. (Hier wird impliziert, besser insinuiert, dass es sinnvoll sei, die Therapie des Prostatakrebses auf jeden Fall mit Operation oder Bestrahlung zu beginnen). Oder
2)Es ist erstaunlich, wie gut die IAD3 funktionierte, obwohl eine vorangegangene Operation und/oder Bestrahlung versagt hatten. (Dies wäre ein Plädoyer für die IAD3/DHB, die das geschafft hat, was Operation und Bestrahlung nicht zu erreichen vermochten).
Zu recht bedauern Dr.Strum und Ralf, dass grossangelegte Studien nicht untersucht haben, ob die Hormontherapie alleine nicht gleich gute Behandlungsergebnisse erbracht hätte wie in Kombination mit Operation und/oder Bestrahlung, gehen der Frage aber nicht nach, warum solche Studien nicht gemacht werden.
Ich entnehme dem Diskurs noch folgende Punkte:
Ich hoffe, ich habe den Diskurs nicht unrichtig interpretiert. Wenn man sich nicht täglich mit der Thematik beschäftigt, keine medizinische Ausbildung hat, kann man schon mal Dinge falsch verstehen oder Wesentliches nicht erkennen. Auch Dr. Strum schreibt viel mit Abkürzungen, deren Sinn und Bedeutung oft nicht sofort erkennbar sind.
Im Ergebnis sehe ich in dem Diskurs eine Bestätigung meiner Überzeugung, dass der Hormontherapie in ihrer maximalen Ausgestaltung als ADT3/IAD3/DHB ein in urologischer Praxis bisher unzureichend erkanntes und unausgeschöpftes Therapiepotential innewohnt.
Ralf antwortete am selben Tag:
Ich finde nicht, dass Dr. Strum ausweichend geantwortet hat. Frage und Antwort lauteten:
"R:
Wir wären außerordentlich dankbar, wenn Sie klarstellen könnten, welches die korrekte Interpretation der Angabe ist.
DrS:
Das würde ich liebend gerne tun, aber ich kann mich nur auf Beobachtungen beziehen, der Rest ist Mutmaßungen. Die Bolla-Studie, auf die Sie weiter unten anspielen, hatte ihren Mangel darin, dass sie keinen zusätzlichen Arm für Nur-ADT hatte."
Das heißt, er kann diese Frage nicht beantworten, weil die bisher einzige Studie, die sich mit ADT vs. RP/RT+ADT beschäftigt hat, unzulänglich war, indem sie den in Frage stehenden Aspekt außer Acht ließ. Dr. Strum als frei praktizierender Onkologe/Hämatologe kann eine solche aufwendige Studie mit Hunderten beteiligter Patienten aus eigener Kraft nicht durchführen (ebensowenig übrigens wie z. B. Dr. Leibowitz, dem dies immer wieder zum Vorwurf gemacht wird).
Aus der urologischen Ecke wird eine solche Studie auch kaum kommen, es bestünde ja die theoretische Möglichkeit, dass als Ergebnis herauskommt, dass der PK-Patient u. U. beim Onkologen besser aufgehoben ist als beim Urologen.
Strum, Leibowitz und andere können zwar mitteilen, welche Beobachtungen und Erfahrungen sie bei ihren Patienten gemacht haben, aber es wird ihnen mehr oder weniger hämisch sofort vorgeworfen werden, dass dies keine nach wissenschaftlichen Kriterien durchgeführten Studien, und sie damit bedeutungslos seien. Das ist das Dilemma, in dem wir stecken.