Der Extrakt aus dem Prostatakrebs-Forum von KISP und BPS

Therapiearten – Hormontherapien allgemein

Udo (E) schrieb am 19.8.2004:
erstmals ist in einer randomisierten 5-Jahres-Studie nachgewiesen worden, dass eine Hormonblockade von unter zwei Jahren (als neoadjuvante Begleitbehandlung zur Strahlentherapie) das Leben verlängert und gleichzeitig die dauerhaften Nebenwirkungen des Hormonentzugs vermeidet.
So stieg die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate der Hochrisikopatienten (bPSA > 10, GS > 7, >T2) um 10 %, das tumorfreie Überleben um 25 %, und kein einziger verstarb am Tumor.
Dagegen gab es bei Strahlentherapie allein (70  y 3D-CRT, zwei Monate) ca. 6 % karzinombedingte Sterbefälle und ca. 6 % mehr andere Todesursachen, also insgesamt mindestens 12 % mehr Tote bereits nach fünf Jahren.
D. h. bereits eine 6-monatige Androgen Suppressions Therapie/AST halbiert das Todesrisiko. Damit werden wohl auch die intermittierende Hormonblockade wie z. B. ADT3 bzw. DHB bestätigt.
Postatakarzinom: Hormontherapie verbessert Überleben nach Strahlentherapie
BOSTON. Bereits eine sechsmonatige hormonelle Androgenblockade verbessert bei Patienten mit lokalisiertem Hochrisiko-Prostata-Karzinom die Überlebenschancen. Dies konnte jetzt erstmals in einer randomisierten klinischen Studie gezeigt werden, die im Amerikanischen Ärzteblatt (JAMA 2004; 292: 821-827) publiziert wurde.
Ein hoher PSA-Wert (über 10 ng/ml), eine ungünstige Histologie (Gleason-Score 7 oder höher) oder der radiologische Nachweis, dass der Tumor die Organgrenze überschritten hat, zeigt bei einem lokalisierten Prostatakarzinom eine ungünstige Prognose an.
Viele Patienten werden langfristig trotz Operation oder Radiotherapie an ihrem Tumor sterben.
Die beste Therapie ist unklar.
Zur Auswahl stehen eine radikale Prostatektomie oder eine Radiotherapie.
Die Radiotherapie wurde in den letzten Jahren deutlich verbessert. Ein modernes Verfahren ist die dreidimensional geplante und konformal durchgeführte Radiotherapie (3D-CRT), bei der eine hohe Strahlendosis (70 Gray) gezielt auf die Prostata abgegeben und das umgebende Gewebe geschont wird. Bei Hoch-Risiko-Patienten führt die 3D-CRT zu 5-Jahresüberlebensraten von etwa 80 Prozent.
Seit einigen Jahren wird versucht, die Ergebnisse durch eine anschließende Hormonbehandlung weiter zu verbessern. Das Prinzip dieser “andauernden medikamentösen Androgenblockade” (AST) besteht darin, die männlichen Geschlechtshormone auszuschalten, welche das Wachstum von Tumorzellen stimulieren, die der Strahlentherapie standgehalten haben könnten. Bisher wurde hier eine recht belastende dreijährige Behandlung angestrebt. Sie konnte in früheren Studien auch die Überlebenszeiten verlängern. Es kam jedoch zu einer Reihe von schweren Nebenwirkungen wie Osteoporose, Gedächtnisstörungen, Anämie, Gynäkomastie, Hitzewallungen und Impotenz, die ein hoher Preis für eine vielleicht nur kurzfristige Lebensverlängerung sind.
Deshalb wurde in einer Studie der Harvard-Universität in Boston untersucht, ob eine Verkürzung der Hormonbehandlung möglich ist. An der Studie nahmen 206 Patienten teil, von denen die Hälfte neben der 3D-CRT eine sechsmonatige AST erhielt, die anderen wurden nur bestrahlt.
Nach einer Beobachtungszeit von median 4,5 Jahren zeichnet sich eine Überlegenheit der Hormonbehandlung ab. Die errechnete 5-Jahres-Überlebensrate stieg von 78 Prozent auf 88 Prozent und das tumorfreie Überleben (keine Notwendigkeit für eine Salvage-Hormonbehandlung) nach 5 Jahren stieg von 57 Prozent auf 82 Prozent. Bislang ist kein Patient nach der Kombinations-Therapie an einem Prostatakarzinom gestorben. Zwölf Patienten starben aufgrund anderer Ursachen.
Nach einer alleinigen Radiotherapie erlagen 6 Patienten ihrem Prostatakarzinom plus 17 Todesfälle aus anderer Ursache.
Der größere Unterschied im tumorfreien Überleben deutet an, dass eine Nachbeobachtungszeit von fünf Jahren beim lokalisierten Hoch-Risiko-Prostatakarzinom noch nicht ausreicht, um den Wert einer Therapie endgültig beurteilen zu können. Außerdem ging das Design der Studie am eigentlichen Ziel vorbei. Es müsste untersucht werden, ob die sechsmonatige “Kurz”-Therapie der längeren dreijährigen Therapie gleichwertig ist.
Genau dies ist nach Angaben der Autoren Gegenstand einer größeren europäischen Studie, die demnächst publiziert werden soll. Erst dann wird man, auch nach Ansicht von Theodore DeWeese von der Johns Hopkins Universität in Baltimore (JAMA 2004; 292: 864-866), beurteilen können, ob die Kurztherapie der neue Behandlungsstandard nach Radiotherapie sein wird./rme 18. August 2004
http://www.aerzteblatt.de/v4/news/news.asp?id=17251
Abstract:
http://jama.ama-assn.org/cgi/content/short/292/7/821
Press:
www.dfci.harvard.edu/abo/news/press/081704b.asp
Leitlinie: Radiotherapie des Prostatakarzinoms (Stand: 1998):
www.uni-duesseldorf.de/WWW/AWMF/ll/rado-r14.htm
Udo (E) ergänzte am selben Tag:
warum wurde die experimentelle intermittierende Hormonblockade bisher trotz erkennbarer Erfolge bisher noch nicht allgemein empfohlen?
Ein interessanter Übersichts-Artikel von Dr. Walter Albrecht im Journal für Urologie weist u. a auf das Problem fehlender Phase-III–Studien hin.
Journal für Urologie und Urogynäkologie 2004; 11(Sonderheft 2)(Ausgabe für Österreich), 5-7
Dr. Walter Albrecht, Wien
AKTUELLE ASPEKTE DER HORMONTHERAPIE DES PROSTATAKARZINOMS
Kontinuierliche Testosteron-Ablation über längere Zeit führt einerseits zur Entwicklung hormonunabhängiger Prostatakarzinom-Zellen, andererseits zu einer Beeinträchtigung der Lebensqualität durch Hitzewallungen, Libido- und Potenzverlust, sowie zu den Langzeitfolgen Osteoporose, Muskelschwund, Antriebslosigkeit und Depression.
Diese Tatsache hat neben Überlegungen zur idealen Patienten-Selektion und dem optimalen Zeitpunkt des Therapiebeginns einer Hormonmanipulation auch zur Entwicklung von Therapieformen geführt, welche die Rückbildung der unterdrückten Testosteron-Produktion zulassen sollen, wie die intermittierende Androgenblockade.
Der Wunsch, die Entstehung des Prostatakarzinoms durch geeignete Lebensführung, Ernährung, Einnahme von Nahrungsergänzungsstoffen oder Medikamenten zu verhindern, steht im Blickpunkt der Öffentlichkeit.
Deshalb beschäftigt sich der zweite Teil dieser Übersicht mit den kürzlich publizierten Ergebnissen der Prostate Cancer Prevention Study.
INTERMITTIERENDE ANDROGENBLOCKADE
Die Idee der intermittierenden Androgenblockade(IAS) ist nicht neu.
Noble hat schon im Jahr 1977, basierend auf der Erkenntnis, dass der Verlust der Androgenabhängigkeit zu einer Verschlechterung der Prognose führt, die Frage gestellt, ob es nicht möglich wäre, das Ansprechen auf Androgene zu verlängern [1].
Experimente an Ratten mit dem Dunning- R3327H-Tumor im Jahr 1987 ergaben keinen Vorteil für die intermittierende Anwendung: Sowohl Trachtenberg als auch Russo zeigten, daß die intermittierende Androgenblockade entweder eine signifikant schlechtere Prognose als die Kastration aufwies [2], oder dass das Überleben unter intermittierender Therapie dem einer unbehandelten Kontrollgruppe gleichkommt[3].
Beim Shionogi-Maus-Tumor, einem hormonabhängigen Mammakarzinom, beobachtete Bruchovsky eine Verdreifachung der Zeit, bis der Tumor hormonrefraktär wurde (150 vs. 50 Tage) [4].
Buhler zeigte in seinen Experimenten mit dem LuCaP-Tumor, der auch PSA produziert, einen vergleichbaren Effekt von IAS und maximaler Androgenblockade [5].
Die Androgenabhängigkeit dieser experimentellen Tumormodelle ist allerdings nicht vollends mit der eines menschlichen Prostatakarzinoms zu vergleichen.
Es folgten zahlreiche Phase II-Studien mit unterschiedlichen Substanzen:
Das Therapieschema bestand zunächst aus einer sechs- bis achtmonatigen kontinuierlichen Androgenblockade. Bei Patienten, bei denen das PSA unter 4 ng/ml sank, wurde die Hormontherapie ausgesetzt und erst bei einem Wiederanstieg des PSA-Wertes auf 10 bis 20 ng/ml erneut gegeben.
Die Tabelle 1 gibt einen Überblick über einige Phase-II-Studien mit kombinierter Androgenblokkade aus den Jahren 2000 bis 2003. Die durchschnittliche Dauer des therapiefreien Intervalls beträgt um die 50 %, wird aber von Zyklus zu Zyklus kürzer, bis das PSA nicht mehr fällt und der Patient als „hormonunabhängig“ gilt und die Studie verlässt.
Ein wichtiges Argument für die intermittierende Androgenblockade ist die Verbesserung der Lebensqualität und die Wiedererlangung der Potenz. Ein entscheidender Faktor ist daher die Zeit bis zur Normalisierung des Testosteronwertes. Nejat [15] hat sich mit dieser Frage beschäftigt:
Etwa 3 Monate nach Absetzen eines LHRH-Analogons wiesen nur 28 % der Patienten Testosteronspiegel im Normalbereich auf, nach einem halben Jahr 48 %, nach einem Jahr 74 % und nach 2 Jahren 85 %.
Auch die Therapiedauer ist von Bedeutung: Nach einer bis zu 4-monatigen Therapiedauer konnten nach weiteren 4 Monaten wieder normale Testosteronspiegel erhoben werden, hingegen lag nach einer mehr als 4-monatigen Therapiedauer der Testosteronspiegel erst 9 Monate nach Absetzen der Therapie im Normalbereich. Nach einer 2 Jahre dauernden LHRH-Therapie war eine Normalisierung des Testosteronspiegels nicht mehr zu beobachten.
Zusätzlich spielt in diesem Zusammenhang auch das Alter eine Rolle: Je jünger der Patient, desto höher die Wahrscheinlichkeit, einen normalen Testosteronspiegel wiederzuerlangen. Diese Daten [15], wenngleich an einer kleinen Patientengruppe erhoben,lassen die Spekulation zu, dass der Effekt der IAS zu einem Teil auf langanhaltender Androgen-Deprivation beruht. Daher ist die regelmäßige Bestimmung des Serum-Testosterons wichtig, die in fast allen publizierten Studien fehlt.
Bei der Beurteilung der Überlebenszeit in einzelnen Studien muss auch beachtet werden, wie viele Patienten im Verlauf als „hormonunabhängig“ ausgeschlossen wurden und ob diese Patienten in die Ergebnisse mit eingeschlossen sind. Naturgemäß fallen jene Patienten, die schlecht oder nicht auf eine IAS ansprechen, früher aus einer Studie, so daß es zu einer positiven Selektion kommt. Um einen objektiven Vergleich mit kontinuierlicher Androgenblockade zu ermöglichen, müssen jeweils alle für die jeweilige Therapieform ausgewählten Patienten analysiert werden (Intention to treat-Methode).
Nur eine Phase-III-Studie kann den Stellenwert der intermittierenden Androgenblockade demonstrieren, wie die interkontinentale Studie der EORTC/ECOG/CALBG/NCIC, in die bis jetzt etwa 900 Patienten eingeschlossen sind.
1500 Patienten mit Metastasen sollen rekrutiert werden, Ergebnisse sind allerdings nicht vor dem Jahr 2010 zu erwarten. Lediglich ein Kongreßbericht einer Phase-III-Studie von Calais an 626 Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Karzinomen zeigt einen Vorteil der IAS in Hinblick auf die sexuelle Aktivität (40 % gegen 25 %). Allerdings wurde ein Trend zu gehäuftem Auftreten einer subjektiven oder objektiven Progression bei den IAS-Patienten (41,1 % vs 28,5 %)bei gleichem Überleben (22,9 % vs 22,1 %) beobachtet [16]. Auch diese Studie ist noch nicht abgeschlossen.
Aufgrund der Heterogenität der Studienprotokolle und dem Fehlen von abgeschlossenen Phase-III-Studien ist es zum jetzigen Zeitpunkt nicht möglich, eine verbindliche Beurteilung zu geben. Die intermittierende Therapie ist daher noch immer als experimentell zu werten und ihre Anwendung kann nicht generell empfohlen werden.
PRÄVENTION DES PROSTATAKARZINOMS DURCH 5α-REDUKTASE-HEMMER?
Das Anwendungsgebiet dieser Substanzen liegt derzeit in der Therapie der benignen Prostatahyperplasie. Finasterid reduziert das Dehydro-Aldosteron, das wirksamste Androgen, um 90 %, was zu einer Reduktion des Prostatavolumens um etwa 30 % führt. Gegen histologisch verifizierte PIN und Karzinome ist es wahrscheinlich wirkungslos [17].
Der PSA-Wert sinkt bei der Prostatahyperplasie unter der Therapie mit Finasterid um mindestens 50 %, bei vorhandenem Karzinom um etwa 25 % [18].
An 3040 Patienten mit Prostatahyperplasie wurde der Einfluss von Finasterid oder Placebo auf die Sexualfunktion untersucht: Bei den im Mittel 64 Jahre alten Patienten bestanden bereits vor Therapiebeginn in 46 % Sexualstörungen (Libido-, Erektions-, Ejakulationsstörungen). Im ersten Jahr traten in der Finasterid-Gruppe weitere 15 %, hingegen in der Placebo-Gruppe nur 7 % Sexualstörungen auf. In der weiteren Nachbeobachtung bis zum vierten Jahr war die Zunahme der Störungen in beiden Gruppen vergleichbar.
Insgesamt wurden 29,5 % bzw. 16,7 % Sexualstörungen beobachtet, der Unterschied war in allen Parametern signifikant zum Nachteil von Finasterid.
Nach Absetzen der Therapie bildeten sich 12 % der Finasterid-bedingten Störungen zurück, in der Placebo-Gruppe verbesserten sich 19 % [19].
Das Ziel der Gruppe um Thompson war es, herauszufinden, ob die Möglichkeit einer medikamentösen Prophylaxe mit dem 5α-Reduktasehemmer Finasterid besteht.
In der Prostate Cancer Prevention Study [20] an 18.882 Patienten erhielt eine Hälfte der Patienten Finasterid 5 mg und die andere ein Placebo. Eingeschlossen wurden über 55jährige Männer mit einem PSA unter 3 ng/ml. Am Ende der Therapie oder bei Auftreten eines pathologischen Rektalbefundes war eine Prostata-Biopsie vorgesehen, nicht aber vor dem Einschluss in die Studie. Von Autopsie-Studien weiß man, daß die Prävalenz des Prostatakarzinoms bei über 50jährigen 30–40 % beträgt.Im Rahmen von Screeningprogrammen werden allerdings nur 3–8 % Karzinome gefunden. Das Lifetime-Risiko für eine klinisch fassbare Erkrankung beträgt etwa 17 %.
Die Methodik und die Ergebnisse der Prostate Cancer Prevention Study sollten im Detail kritisch betrachtet werden, was allerdings den Rahmen dieses Überblicks sprengen würde. Zwei Aspekte verdienen eine nähere Betrachtung:
Erstens wurden interessanterweise weit mehr Karzinome als bei Screeningmaßnahmen entdeckt, nämlich 18 % in der Finasterid-Gruppe und 24 % in der Placebo-Gruppe. Das Risiko, an einem Prostatakarzinom zu erkranken, wurde somit in dieser Studie durch Finasterid signifikant gesenkt. Warum insgesamt mehr Karzinomfälle entdeckt wurden, bleibt offen. Es kann aber angenommen werden, dass überproportional viele Karzinome entdeckt wurden, deren Therapie nie notwendig gewesen wäre.
Zweitens zeigt die Histologie der entdeckten Karzinome ein weiteres bemerkenswertes, wenngleich auch verwirrendes Ergebnis. In der Finasterid-Gruppe gab es eine statistisch signifikant höhere Anzahl an Karzinomen mit Gleason-Score 7–10 (ungefähr gleich WHO-Grad 3) als in der Placebo-Gruppe (6,4 % vs. 5,1 %; RR: 1,27). Es fanden sich also in der Finasterid-Gruppe um 27 % mehr undifferenzierte Karzinome, die bekanntermaßen eine deutlich schlechtere Prognose haben als Tumoren mit Gleason-Score 2–6. Möglicherweise wurden durch die Senkung des Testosterons androgeninsensible Zellen bevorzugt, wodurch es zur Erhöhung undifferenzierter Stadien kam. Es könnte aber auch sein, dass die Karzinom-Zellen durch die Therapie so stark verändert wurden, dass die histologische Beurteilung beeinträchtigt war.
Die Qualitätskontrolle der Histologie war nicht kontinuierlich, da der Referenz-Pathologe während der Studie verstorben ist.
Weitere Untersuchungen werden benötigt, um diese Ergebnisse beurteilen zu können. Letztendlich wird der klinische Verlauf der betroffenen Patienten, im besonderen deren Überlebenszeit, abzuwarten sein, um beurteilen zu können, ob 5α-Reduktase-Hemmer geeignete Substanzen für die Prävention des Prostatakarzinoms sind. Eine generelle Anwendung von Finasterid in dieser Indikation ist somit derzeit nicht gerechtfertigt.
Die Ergebnisse der Prostate Cancer Prevention Study rechtfertigen auch keinen Abbruch der Finasterid-Therapie bei Patienten, die wegen Prostatahypertrophie behandelt werden, sie sollten aber über das beobachtete Phänomen informiert werden.





Literatur:
1. Noble RL. Hormonal control of growth and progression in tumors of Nb rats and a theory of action. Cancer Res 1977; 37: 82–94.
2. Trachtenberg J. Experimental treatment of prostatic cancer by intermittent hormonal therapy. J Urol 1987; 137: 785–8.
3. Russo P, Liguori G, Heston WD, Huryk R, Yang CR, Fair WR, Whitmore WF, Herr HW. Effects of intermittent diethylstilbestrol diphosphate administration on the R3327 rat prostatic carcinoma. Cancer Res 1987; 47: 5967–70.
4. Bruchovsky N, Rennie PS, Coldman AJ, Goldenberg SL, To M, Lawson D. Effects of androgen withdrawal on the stem cell composition of the Shionogi carcinoma. Cancer Res 1990; 50: 2275–82.
5. Buhler KR, Santucci RA, Royai RA, Whitney SC, Vassella RL, Lange PH, Ellis WJ. Intermittent androgen suppression in the LuCaP 23.12 prostate cancer xenograph model. Prostate 2000; 43: 63–70.
6. Bouchot O, Lenormand L, Karam G, Prunet D, Gaschignard N, Malinovsky JM, Buzelin JM. Intermittent androgen suppression in the treatment of metastatic prostate cancer. Eur Urol 2000; 38: 543–9.
7. Egawa S, Takashima R, Matsumoto K, Mizoguchi H, Kuwao S, Baba S. A pilot study of intermittent androgen ablation in advanced prostate cancer in Japanese men. Jpn J Clin Oncol 2000; 30: 21–6.
8. Strum SB, Scholz MC, McDermed JE. Intermittent androgen deprivation in prostate cancer patients: factors predictive of prolonged time off therapy. Oncologist 2000; 5: 45–52.
9. Grossfeld GD, Chaudhary UB, Reese DM, Carroll PR, Small EJ. Intermittent androgen deprivation: update of cycling characteristics in patients without clinically apparent metastatic prostate cancer. Urology 2001; 58: 240–5.
10. Leibowitz RL, Tucker SJ. Treatment of localized prostate cancer with intermittent triple androgen blockade: preliminary results in 110 consecutive patients. Oncologist 2001; 6: 177–82.
11. Pether M, Goldenberg SL, Bhagirath K, Gleave M. Intermittent androgen suppression in prostate cancer: an update of the Vancouver experience. Can J Urol 2003; 10: 1809–14.
12. De La Taille A, Zerbib M, Conquy S, Amsellem-Ouazana D, Thiounn N, Flam TA, Debre B. Intermittent androgen suppression in patients with prostate cancer. BJU Int 2003; 91: 18–22.
13. Prapotnich D, Fizazi K, Escudier B, Mombet A, Cathala N, Vallancien G. A 10-year clinical experience with intermittent hormonal therapy for prostate cancer. Eur Urol 2003; 43: 233–9.
14. Albrecht W, Collette L, Fava C, Kariakine OB, Whelan P, Studer UE, De Reijke TM, Kil PJ, Rea LA. Intermittent Maximal Androgen Blockade in Patients with Metastatic Prostate Cancer – An EORTC Feasibility Study. Eur Urol 2003; 44: 505–11.
15. Nejat RJ, Rashid HH, Bagiella E, Katz AE, Benson MC. A prospective analysis of time to normalization of serum testosterone after withdrawal of androgen deprivation therapy. J Urol 2000; 164: 1891–4.
16. Calais F, Bono A, Whelan P, Queimadelos M, Portillo J, Kirkali Z, Robertson C. Phase III study of intermittent MAB versus continous MAB international cooperative study. Eur Urol 2002; (suppl 1): A531.
17. Cote RJ, Skinner EC, Salem CE, Mertes SJ, Stanczyk FZ, Henderson BE, Pike MC, Ross RK. The effect of finasteride on the prostate gland in men with elevated serum prostatespecific antigen levels. Br J Cancer 1998; 78: 413–8.
18. Tarle M, Kraus O, Trnski D, Reljic A, Ruzic B, Katusic J, Spajic B, Kusic Z. Early diagnosis of prostate cancer in finasteride treated BPH patients. Anticancer Res 2003; 23: 693–6.
19. Wessells H, Roy J, Bannow J, Grayhack J, Matsumoto AM, Tenover L, Herlihy R, Fitch W, Labasky R, Auerbach S, Parra R, Rajfer J, Culbertson J, Lee M, Bach MA, Waldstreicher J; LESS Study Group. Incidence and severity of sexual adverse experiences in finasteride and placebo-treated men with benign prostatic hyperplasia. Urology 2003; 61: 579–84.
20. Thompson IM, Goodman PJ, Tangen CM, Lucia MS, Miller GJ, Ford LG, Lieber MM, Cespedes RD, Atkins JN, Lippman SM, Carlin SM, Ryan A, Szczepanek CM, Crowley JJ, Coltman CA Jr. The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med 2003; 349: 215–24.
Dr. Walter Albrecht
Urologische Abteilung, Rudolfstiftung
A-1030 Wien, Juchgasse 25
E-mail: support@wienkavat
http://www.kup.at/kup/pdf/4216.pdf
Am 23.8.2004 äußerte sich Reinardo noch einmal ausführlich zu beiden Studien:
Die von Udo und zunächst auch von mir vermutete Empfehlung der intermittierenden Hormonblockade in den von Udo am 19.8. eingestellten Beiträgen hat sich nach näherer Durchsicht leider nicht bestätigt.
Zunächst ein Kommentar zur Harvard-Studie von D'AMICO.
Die Studie bestätigt zunächst die These, dass eine Hormontherapie zusätzlich zur Strahlentherapie die Überlebenschancen signifikant verbessert. Es ist in der Zeit der Nachbeobachtung kein Patient verstorben, wohingegen von den Patienten, die nur Strahlentherapie erhielten, sechs an ihrem Krebs gestorben sind.
Man muss bei dieser Studie aber sehen, dass die Grenzen sehr eng gezogen sind und die Aussage deshalb dürftig ist. Einbezogen wurden nur sog. Hochrisiko-Patienten (PSA >10, Gleason ab 7, T2+), also kein Anfangskrebs und auch keine Patienten mit Metastasen. Bemerkenswert auch eine Hormonblockade von nur sechs Monaten, eine Nachbeobachtung von nur 4,5 Jahren und keine Angaben, ob und warum wieviele Patienten außer Todesfall die Studie verlassen haben.
Was die Studie aussagt, haben wir eigentlich schon gewusst: dass eine (jede!) adjuvante Hormonbehandlung die Ergebnisse der Bestrahlungstherapie signifikant verbessert und dass eine 'Kurztherapie' von 6 Monaten dies schon bewirkt.
Wesentliche Fragen bleiben unbeantwortet: die optimale Dauer der Hormonbehandlung, Vergleich zur kontinuierlichen Hormonblockade, Behandlungsergebnisse bei Anfangskrebs, schließlich die Frage, ob nicht auch die gleichen Ergebnisse hätten erzielt werden können, wenn man die Patienten gar nicht bestrahlt, sondern nur mit Hormonblockade behandelt hätte.
Nun zum Artikel von Dr.Walter Albrecht, Wien.
Dr. Albrecht gibt zunächst einen guten Überblick über die historische Entwicklung und die Intentionen zur intermittierenden Hormonblockade und beschreibt in den Phase-II-Studien, wie man mit intermittierenden Kurztherapien die Patienten so lange behandelt, bis ihr Krebs hormonresistent ist und sie 'die Studie verlassen'. Informativ auch seine Darstellung, wie lange es dauert, bis der normale Testosteronspiegel wieder erreicht ist und dass dies abhängig ist vom Alter und von der Dauer der Therapie.
Auch seine Hinweise bzgl. der Einnahme von Proscar sind beachtlich und sollten gesondert diskutiert werden.
Zur intermittierende Hormonblockade kommt er aber letztendlich zu dem Schluss, dass 'aufgrund der Heterogenität der Studienprotokolle und dem Fehlen von abgeschlossenen Phase-III-Studien es zum jetzigen Zeitpunkt nicht möglich ist, eine verbindliche Beurteilung zu geben'. Die intermittierende Therapie müsse daher noch immer als experimentell zu werten sein und ihre Anwendung könne nicht generell empfohlen werden.
Nachdem Dr. Albrecht die Vorteile der intermittierenden Hormonblockade klar erkennt, finde ich es ärmlich und auch feige, mit solchen Stellungnamen vor die Öffentlichkeit zu treten. Wer denn sonst wenn nicht Leute seines Standes sollten sich Gedanken über neue Therapieansätze machen und konkret umsetzbare Vorschläge machen, von denen die in der Jetztzeit Neubetroffenen noch etwas haben. Phase-III-Langzeitstudien, die erst in zehn Jahren Ergebnisse bringen und dann auch noch eine lange, lange Zeit brauchen, bis sie ihren Weg in die urologischen Praxen finden, sind für uns doch wertlos. Auf lange Sicht sind wir alle tot.
Selbst ein so erzkonservativer Urologe wie Dr.Catalona empfiehlt in seiner Quest For Answers Website die intermittierende Hormonblockade.
Da liegen doch Welten zwischen Dr. Walter Albrecht und Kollegen, die sich hinter fehlenden Phase-III-Studien verschanzen und nichts tun und anderen Urologen/Onkologen, die das Zellverhalten studieren, Fragen stellen, Thesen aufstellen, Therapieergebnisse beobachten, dazulernen, auch mal experimentieren, ihre Ergebnisse publizieren. Dazu braucht es keiner kostspieligen Langzeitstudien. Das kann schon in einer urologischen Stadtpraxis vonstatten gehen.
Günter schrieb am 21.9.2006:
dieser Bericht von der Oregon Health & Science University ist mir heute im Internet begegnet, und ich habe ihn übersetzt zur Information für Männer mit lokalem PCa und Interesse an der Hormonblockade:
Wissenschaftler der Oregon Health & Science University wollten feststellen, ob das Vorenthalten von Testosteron, Männern mit lokalem PCa die Ausbreitung des Krebses tatsächlich erspart. Sie fanden heraus, daß Männer mit lokalem PCa und bestimmten Hochrisikomerkmalen trotz einer Hormonblockade an diesem Krebs versterben können.
"Die Feststellung, dass die Hormonblockade den Krebs in der Kapsel halten könne, erwies sich als nicht durchgängig korrekt", sagte Dr. Tomasz Beer, Direktor des Prostatakrebs Forschungsprogrammes des Krebszentrums der Oregon Health & Science University.
Diese Aussage wird besonders wichtig vor dem Hintergrund der Tatsache, dass zunehmend mehr Ärzte die Hormonblockade anwenden für solche Männer, deren Krebs sich noch nicht über die Kapsel der Prostata hinaus ausgebreitet hat.
Die Hormonblockade ist der "Goldstandard" für Männer deren Prostatakrebs im fortgeschrittenen Stadium ist und andere Körperareale befallen hat. Diese Therapie unterdrückt männliche Hormone, vor allem Testosteron, welches den Prostatakrebs fördern kann und diese Nebenwirkungen haben kann - erektile Dysfunktion, Hitzewallungen, Osteoporose, hohe Cholesterinwerte, Blutarmut, Vergesslichkeit und Schlaflosigkeit.
Da nur wenig ist bekannt über den Effekt der Hormonblockade bei Männern deren Prostatakrebs sich nicht über die Prostata ausbreitet, beschlossen Dr. Beer und Kollegen, Daten von der Prostate Cancer Outcome Study (PCOS) zu überprüfen.
In dieser retrospektiven Studie prüften sie Daten hinsichtlich demographischer, sozio-ökonomischer Faktoren und der Tumor Biologie im Verhältnis zum Gesamtüberleben und dem krebsspezifischen Überleben für eine Untergruppe von 276 Studienteilnehmern (PCOS Studie), die mit lokalem PCa eine Hormonblockade als Haupttherapie erhalten hatten. Zwischen 1994 und 1995 waren insgesamt 3.486 Männer in der PCOS Studie aufgenommen worden, innerhalb von sechs Monaten nach ihrer Diagnose.
Die Analyse ergab, dass von allen berücksichtigten Faktoren nur das Alter und bestimmten Merkmalen des Krebses das Gesamtüberleben bestimmten. Nur der Gleasonwert war ein unabhängiger Prognosefaktor für das krebsspezifische Überleben. Die Tumorgröße ausgedrückt durch das PSA erreichte nicht ganz statistische Signifikanz als Prognosefaktor. Nahezu 10 % der Männer verstarben innerhalb von fünf Jahren Hormontherapie.
"Unsere Studie deutet an, dass Krebs ein bedeutsamer Faktor der Gesamtsterblichkeit ist für diese Männer, besonders für jene mit hohem Gleason- und PSA Wert", sagte Dr. Beer. Diese Daten werden hilfreich sein für Männer mit lokal begrenztem PCa, bei ihrer Entscheidung zwischen aggressiven Therapien, wie Op. oder Bestrahlung und der Hormonblockade.
In einer älteren Studie dieses Krebszentrums über die Effektivität der Hormonblockade als Haupttherapie bei lokalem PCa hatte man festgestellt, dass vor allem jüngere Männer mit höhergradigen Tumoren eher eine Krankheitsprogression erfahren. Ebenso wurde dabei deutlich, dass Männer mit lokalem PCa und Hormonblockade ein höheres Risiko für Knochenbrüche hatten, wegen der therapiebezogenen Osteoporose.
Dr. Beer folgerte: "Wir müssen mehr wissen über die Vor- und Nachteile der Hormonblockade, bevor wir sie Patienten mit lokalisiertem Prostatakrebs empfehlen".
Quelle: Oregon Health & Science University, 2006
Reinardo schrieb dazu am selben Tag:
Der Irrtum in dieser Studie scheint mir schon in der Fragestellung zu liegen. Ob Hormontherapie (welche Art Hormontherapie?) als einzige Therapie bei sog. Anfangskrebs (= auf die Kapsel beschränkt) das Tumorwachstum stoppen kann, ist einzig und allein durch der Aggressivität bestimmt. Das ist doch gesichertes Wissen und bedarf keiner Studien.
Übrigens: Auch wenn der Krebs lokal bereits fortgeschritten ist, kann eine richtig geplante Hormonblockade diesen anhalten und zum Regress bringen, niedriggradige Entdifferenzierung vorausgesetzt. Vgl. Schriften von Al-Abadi, Berlin.
Ich finde, derartige "Studien" sind eine Desinformation.
Jürgen M wies am 14.11.2006 auf eine Pressenotiz der Firma Astra Zeneca hin:
http://www.presseportal.de/story.htx?nr=899931
Da wir nicht wissen können, wie lange diese Notiz zugänglich ist, geben wir sie hier auszugsweise wieder:
13.11.2006 - 11:19 Uhr, AstraZeneca
Macclesfield, England, November 13 (ots/PRNewswire) -
Die Ergebnisse stellen die bisherigen Annahmen und derzeitigen Richtlinien zur Behandlung nicht metastasierenden Prostatakrebses mit schlechter Prognose mit adjuvanten LHRH-Antagonisten in Frage.
Die neuen, heute auf dem 28. Kongress der Société Internationale d'Urologie (SIU) in Kapstadt in Südafrika vorgestellten Forschungsergebnisse zeigen, dass mit einer adjuvanten Androgendeprivationstherapie mit ZOLADEX (Goserelin) Prostatakrebs auf Dauer unter Kontrolle gehalten werden kann, sodass die Patienten ihre Krankheit überleben [1]. Die Wissenschaftler ziehen daraus den Schluss, dass adjuvant verabreichtes Goserelin neu als Behandlung mit kurativer Absicht bei Männern mit nicht metastasierendem Prostatakrebs und schlechter Prognose eingestuft werden sollte und rufen dazu auf, dass diese Tatsache auch in den derzeitigen klinischen Behandlungsrichtlinien berücksichtigt wird.
In den Forschungsergebnissen werden auch andere Krebstherapien vorgestellt, die neu als "kurativ" eingestuft worden sind, so z. B. Cisplatin-basierte Chemotherapien, die die Behandlung von Hodenkrebs revolutioniert haben, sodass diese Krankheit bei einem beträchtlichen Teil der betroffenen Männer ausgerottet werden kann, sowie die Langzeitergebnisse mit Tamoxifen nach einer Brustkrebsoperation bei Frauen, die dazu führten, dass der Wirkstoff als Behandlung mit kurativer Absicht neu eingestuft wurde.
Dr. Neil Fleshner von der Urologieabteilung des Princess Margaret Krankenhauses in Toronto, Kanada, der die Ergebnisse vorstellte, erklärte: "Die Auswertung von vier Langzeitstudien zeigt deutlich, dass die adjuvante Behandlung mit Goserelin nicht metastasierenden Prostatakrebs mit schlechter Prognose langfristig unter Kontrolle halten kann, sodass ein Grossteil der betroffenen Männer die Krankheit überlebt. Bisher galten LHRH-Antagonisten als palliative Behandlung bei metastasierendem Prostatakrebs und viele Ärzte betrachten die adjuvante Hormontherapie, trotz der Zahl der Studien, die positive Überlebensergebnisse bei nicht metastasierendem Prostatakrebs mit schlechter Prognose aufweisen, auch heute noch als eine palliative Behandlungsoption. Die neuen Ergebnisse stellen die bisherigen Erkenntnisse grundsätzlich in Frage. Dies ist für den Kliniker und die betroffenen Männer gleichermassen von grosser Bedeutung, da es zeigt, dass unsere Sicht und der bisherige Einsatz dieses Wirkstoffes veraltet sind und dass eventuell einige Männer derzeit nicht von den besten Heilungschancen profitieren können".
Der Begriff der "Heilung" bei Krebs
Der Begriff der "Heilung" ist in der Onkologie gefühlsbeladen und sehr schwierig, denn derzeit gibt es kein diagnostisches Verfahren, dass es dem Arzt ermöglichen würde festzustellen, ob alle Krebszellen vernichtet worden sind. Aus diesem Grunde benutzen Onkologen den Begriff "Heilung" nur sehr zögerlich. Eine Definition der Krebsheilung wurde erstmals in den 70er Jahren vorgenommen. Sie besagte, dass eine Heilung bei gesunden Überlebenden dann vorliegt, wenn ihre Gesamtüberlebensrate der der Gesamtbevölkerung gleichen Alters und gleichen Geschlechts entspricht [2]. Dieses Konzept führte zu den Fünfjahres-Überlebensraten, die als Kriterium für eine erfolgreiche Krebsbehandlung weitgehend akzeptiert sind.
Doch haben die modernen Behandlungsmethoden, die Früherkennung und die zunehmende internationale Zusammenarbeit und der Datenaustausch dazu geführt, dass der Begriff des Fünfjahres-Überlebens bei vielen Krebsarten hinfällig wurde. Die Auswertung anderer urogenitaler Krebsarten (Blasenkrebs, Hodenkrebs und Nierenkrebs) durch die Forscher zeigt, dass die Heilungschance von der Tumorart und vom Krankheitsstadium abhängt. So stellte sich z.B. bei einer fünfjährigen Beobachtung von Patienten mit muskelinvasivem Übergangszellkarzinom der Blase heraus, das die Behandlung mit einer Kombination aus Chemotherapie und Bestrahlung bzw. Operation nicht ausreicht, da die Überlebenskurve nicht abflachte und aufgrund der Zunahme des invasiven Blasenkrebses ein Beobachtungszeitraum von mehr als fünf Jahren nötig war, um die Heilung zu bewerten [3].
Ist es überhaupt möglich, Patienten zu "heilen", die unter einem nicht metastasierendem Prostatakrebs mit schlechter Prognose leiden?
Die Forscher sichteten die Überlebensdaten von vier klinischen, randomisierten und kontrollierten Langzeitstudien bei Männern mit nicht metastasierendem Prostatakrebs mit schlechter Prognose, die nach der Erstbehandlung (radikale Prostatektomie bzw. Bestrahlung) eine adjuvante Hormontherapie mit Goserelin erhielten [4],[5],[6],[7]. Die Wissenschaftler betrachteten Goserelin, da es sich um den am besten untersuchten LHRH-Antagonisten handelt, der als einziger LHRH-Antagonist als adjuvante Therapie in einer Reihe randomisierter, kontrollierter Überlebensstudien mit einer Nachbeobachtung von über fünf Jahren untersucht wurde. Anhand dieser Ergebnisse schätzten die Forscher ein, ob das Heilungspotenzial gemäss einer spezifisch für Prostatakrebs geänderten Definition der Heilung erreicht wurde. Diese Definition besagt, dass Heilung vorliegt wenn 1. die Überlebenskurve ohne Krankheit nach 10 bis 15 Jahren nach der Behandlung abflacht und 2. die Gesamtüberlebensrate sich der der gesunden altersentsprechenden männlichen Bevölkerung annähert [1]. Die Ergebnisse zeigen dass:
Veraltete Richtlinien
In die Zukunft blickend, erklärte Dr. Fleshner: "Die Behandlungsrichtlinien der European Association of Urology und der American Society of Clinical Oncology betrachten derzeit die adjuvante Hormontherapie nicht als potenziell kurative Behandlung. Es ist jedoch anzumerken, dass insgesamt ähnliche Langzeitergebnisse mit Tamoxifen als adjuvante Behandlung nach chirurgischem Eingriff bei Frauen mit Brustkrebs dazu führte, dass dieser Wirkstoff als Behandlung mit kurativer Absicht neu eingestuft wurde. Wir sind der Meinung, dass adjuvant verabreichtes Goserelin bei Patienten mit nicht metastasierendem Prostatakrebs mit schlechter Prognose als Behandlung mit kurativer Absicht neu eingestuft werden sollte".
Quellenhinweise:
[1] N. Fleshner et al. Adjuvant androgen deprivation therapy augments cure and long-term cancer control in men with poor prognosis, nonmetastatic prostate cancer. Presented at SIU, Cape Town, November 2006.
[2] Frei III E, Gehan EA. Definition of cure for Hodgkin's disease. Cancer Res 1971; 31: 1828-33.
[3] Fellin G, Graffer U, Bolner A, Ambrosini G, Caffo O, Luciani L. Combined chemotherapy and radiation with selective organ preservation for muscle-invasive bladder carcinoma. A single-institution phase II study. Br J Urol 1997; 80: 44-9.
[4] Messing EM et al. Immediate versus deferred androgen deprivation treatment in patients with node-positive prostate cancer after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy. Lancet Oncol 2006: 7; 472-79.
[5] Pilepich MV, Winter K, Lawton CA et al. Androgen suppression adjuvant to definitive radiotherapy in carcinomas of the prostate – long term results of phase III RTOG 85-31. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 61: 1285-90.
[6] Bolla M, Collette L, Blank L et al. Long-term results with immediate androgen suppression and external irradiation in patients with locally advanced prostate cancer (an EORTC study): a phase III randomised trial. Lancet 2002; 360: 103-8.
[7] Hanks GE, Pajak TF, Porter A et al. Phase III trial of long-term adjuvant androgen deprivation after neoadjuvant hormonal cytoreduction and radiotherapy in locally advanced carcinoma of the prostate: the Radiation Therapy Oncology Group Protocol 92-02. J Clin Oncol 2003; 21: 3972-8.