Der Extrakt aus dem Prostatakrebs-Forum von KISP und BPS

Medikamente – Thalidomid

["Thalidomid ist ein Glutaminsäurederivat mit zentral dämpfenden, immunsuppressiven und entzündungshemmenden Wirkungen" [Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 258. Auflage]. Thalidomid war der Wirkstoff des in den 1950-er Jahren in Deutschland berüchtigt gewordenen Contergan, das als rezeptfrei erhältliches Mittel gegen Schwangerschaftsübelkeit und -schlaflosigkeit schwere Missbildungen bei Föten bewirkte und infolge dessen in Deutschland verboten wurde. Seit 1998 ist Thalidomid in USA als Lepramittel zugelassen (vorher war es aufgrund der in Deutschland gemachten Erfahrungen verboten). Dr. Leibowitz und einige andere amerikanische Onkologen setzen Thalidomid seit einiger Zeit mit einigem Erfolg als eines von mehreren anti-angiogen wirkenden (die Blutversorgung von Metastasen hemmenden) Medikamenten gegen hormonrefraktären Prostatakrebs ein, Dr. Leibowitz dabei als eine der Komponenten des von ihm propagierten "anti-angiogenen Cocktails". Die schwerwiegenste mögliche Nebenwirkung von Thalidomid, neben dem Schläfrigmachen, ist bei höherer Dosierung Neuropathie, eine Erkrankung peripherer Nerven z. B. in den Fingern und Zehen ("Kribbeln").
Thalidomid ist unter dem Handelsnamen "Thalomid" auf Rezept bei der Internationalen Apotheke in München erhältlich.
Zu Therapie-Erfahrungen von Patienten mit Thalidomid siehe hier.
Ed]

Uwe schrieb am 25.3.2001:

Liebe Prostatakrebse, Uwe Klaskala ist mein Kollege und Prostatakrebsfreund, leitet die SHG Prostatakrebs Berlin/Brandenburg und ist im Vorstand der BPS. Uwe hatte bei Diagnose November 98 einen bPSA von 94 (dann 115) T4 N2 Mx, Gleason (5+4). Er hat erst die Zweifache und dann die Dreifache Hormonblockade sehr erfolgreich bis auf PSA 0,01 gemacht. Im August 2000 ist er zu Dr. Bob Leibowitz nach L.A. geflogen. Er hat die Dreifache Hormonblockade abgesetzt und nur noch Proscar, Aredia und Thalidomid verschrieben. Thalidomid ist bekannt bei uns als Contergan-Mittel. Die Missbildungen bei den Babys im Mutterleib entstanden, weil durch das Mittel die Energiezufuhr zu den wachsenden Zellen unterbrochen wurde. Dr. Bob glaubt, dass durch Thalidomid die Energiezufuhr zum wachsenden Prostatakrebs unterbrochen wird. Dr. Stephen Strum hält nichts davon und auch Prof. Knuth hat mir gesagt, dass Thalidomid bei ihm getestet wurde und keinerlei Wirkung gebracht hat. Uwe wurde letze Woche mit Harnstau in die Klinik gebracht. Ein befallener Lymphknoten hat seinen Harnleiter gestaut. Sein PSA 0,9 ng/ml. Im CT ist Lymphdrüsenbefall festgestellt worden, als wenn er einen PSA von 30 hat. Dr. Bob hat in seinen Unterlagen geschrieben, dass er bei 2/3 bis 3/4 seiner 50 Patienten mit Thalidomid eine PSA-Auswirkung festgestellt hat. Wie bei Uwe auch. Jetzt sieht es bei Uwe so aus, als wenn unter Thalidomid der Prostatakrebs munter weitergewachsen ist, und Uwe dachte wegen PSA = 0,9, sein Krebs sei unter Kontrolle. Ich weiß, dass wir Patienten Risiken auf uns nehmen müssen, damit die Medizin neue Wege beschreitet. Ich habe ja auch nicht gewusst, ob Uwes Weg richtig ist oder mein Weg (bPSA 119, T3b, N1 MX, Gleason (4+3)). Allerdings halte ich es für nicht vertretbar, ein neues Medikament auszutesten und nur das PSA als Kriterium für die Größe und das Wachstum des Prostatakrebses anzusetzen. Beim hormonabhängigen Prostatakrebs mag dies richtig sein, allerdings beim hormonrefraktären stimmt das wieder nicht, wie wir wissen! Mein Vorwurf an Dr. Bob ist, dass er sich nur auf den PSA-Wert verlassen hat und keine Kontrolluntersuchungen, z. B. mit Spiral-CT, gemacht hat. Ich weiß, Uwes Fall ist nur ein Einzelfall und kann bei einem anderen Patienten mit Thalidomid schon wieder anders aussehen, allerdings sollten Versuche nur in klinischen Studien gemacht werden, damit so etwas wie bei Uwe nicht wieder passiert!

Susanne schrieb darauf am selben Tag:

Was da mit Uwe Klaskala passiert ist mit dem Harnstau, bedauere ich. Ein Harnstau scheint aber nicht ungewöhnlich zu sein. Krankes Gewebe (Krebs) liegt unmittelbar in der Nähe der Harnwege und drückt diese ab. Bei meinem Vater ist es zweimal vorgekommen, selbst unter Hormonbehandlung mit guten PSA-Werten. Ich habe auch unregelmäßig Kontakt mit Uwe Klaskala und weiß von Thalidomid. Da es sehr umstritten ist, ist es in Deutschland auch vom Markt genommen worden. Unter Onkologen ist es sehr wohl bekannt. Inzwischen wird es bei bestimmten Erkrankungen (z. B. Lepra) auch verschrieben, bekommen und sogar (meines Wissens) von der Kasse bezahlt. Er ist sicher nicht der erste, an dem es getestet wird. Dafür ist es schon zu lange bekannt. Die Vorschriften und die Formalitäten, die für den Betroffenen vorgenommen werden, sind beachtlich aus alleine schon rechtlichen Gründen und wahrscheinlich der Umstrittenheit. Die Nebenwirkungen sind auch nicht ohne. Aber wie wäre es Uwe ergangen, wenn er es nicht genommen hätte? Wäre der Krebs genau so schnell oder schneller gewachsen? Keiner weiß es. Ich glaube, es war eine Chance für ihn und seinem Kampf gegen Krebs. Die Hormantherapie schlägt auch nicht bei allen gleich gut an.

Hoffen wir alle das Beste für Uwe und drücken ihm die Daumen.

[Susannes Vater starb am 6. Mai 2002. - Ed]

Theo schrieb dazu am 26.3.2001:

Woher bist Du davon so überzeugt, dass Dr. Bob Leibowitz (übrigens: ich bin kein Fan von ihm) nur die Anweisung gegeben hat, auf den PSA-Wert zu achten? Ich kann mir das kaum von einem so erfahrenen Arzt vorstellen, wenn er das umstrittene Medikament Thalidomid (in Deutschland Contergan, in Holland Softenon genannt) verschreibt. Auch in Amerika darf es nur als Test verschrieben werden, und zu jedem Test gehört ein Protokoll, also insgesamt weitere Vorsorge und Maßnahmen welche nicht nur dem Patienten bekannt gemacht werden sollen, aber wofür er (der Patient) auch selbst mitverantwortlich ist. Dazu soll jeder informierte Patient (und das soll ein Leiter einer SHG doch mal ein bisschen sein, nicht wahr?;-) ) wissen, dass auch Proscar die Nebenwirkung hat, den PSA-Wert zu maskieren. Im Allgemeinen und bequemlichkeitshalber wird angenommen, dass es den PSA-Wert um 50 Prozent senkt, aber laut Prof. W. Scott McDougal von der Harvard Medical School kann es in Wirklichkeit in individuellen Fälle 30 bis 80 Prozent sein! Es könnte natürlich auch so sein, dass es ein bisschen peinlich für ihn gewesen war, deutsche Ärzte um zusätzliche teuere Kontrolluntersuchungen zu bitten, weil er zuerst nach Amerika geflogen war, um sich da behandeln zu lassen. Jedenfalls war der Harnstau sein Glück und hat ihm die Augen geöffnet. Hoffentlich geht es dem Patienten jetzt wieder ein bisschen besser, ich wünsche ihm alles Gute!

Uwe meldete sich am 26.3.2001 wieder:

ich bin über Dr. Bob genauso erstaunt wie Du. Ich habe von Uwe K. die Consultation Note vom 15.08.2000. Da steht die Anwendung von Thalidomid, aber nichts über Kontrolluntersuchungen außerhalb von PSA. Ohne Zweifel halte ich Dr. Bob für einen hervorragenden Onkologen, allerdings verstehe ich nicht, wie er über den Teich ein derartig riskantes Medikament vorschlagen kann. Auch Christian hat mich laufend unter Druck gesetzt, ich verschenke wertvolle Zeit, wenn ich mich von Dr. Bob nicht behandeln lasse. Aber ich war stur und habe auf meinen Onkologen gebaut, der die Behandlung des hormonrefraktären Prostatakrebses ganz anders als Dr. Bob sieht. Auch Dr. Bob ist nur ein Arzt und Mensch, der sich irren kann. Ich habe aber nie verstanden, wie er sich nur auf den PSA verlassen konnte. Von Wil weiß ich, dass Dr. Stephen Strum immer noch zwei bis drei andere Prostatakrebsmarker misst, weil man sich auf den PSA nicht verlassen kann. Bei Finasterid wissen wir es, vielleicht jetzt auch bei Thalidomid?

Und Privatdozent (PD) Dr. Heidenreich aus Marburg schrieb ebenfalls am 26.3.2001:

ich kann Ihnen bezüglich des Thalidomid nur zustimmen. Bisher existieren keine wissenschaftlichen Grundlagen für die Verordnung dieses Präparates; auch wir haben Thalidomid kontrolliert bei einigen Patienten eingesetzt und keinen Erfolg gesehen. Der Hintergrund der Thalidomid-Wirkung soll zwar ein antiangiogenetischer Effekt sein, aber es ist z. B. nicht bekannt, welchen Effekt Thalidomid auf die PSA-Synthese hat, so daß sich eine Tumorprogression trotz niedrigen PSA ergeben kann. Ich kann nur davor warnen, neue Medikamente oder Therapieversuche außerhalb von kontrollierten Studien durchzuführen. Auch das einfache Absetzen der Hormonblockade bei niedrigem PSA kann ich nicht nachvollziehen, da noch kein Progress vorgelegen hat und diese Art der Therapie gegen den medizinischen Standard spricht. Ich denke, dass Aufklärung auch unter den sehr belesenen Mitgliedern der SHG Not tut. Ich möchte in diesem Zusammenhang noch einmal einen Patiententag über neue und innovative Therapiekonzepte anregen.

[Uwe Klaskala verstarb am 5. August 2001 an Prostatakrebs. - Ed]


Ralf schrieb am 24.1.2003 unter dem Betreff "Thalidomid jetzt auch in Europa als Antikrebsmittel?":

T-Online meldet heute auf seiner Seite Gesundheit:

"Contergan bald wieder auf dem Markt?

Selbst totgesagte Medikamente könnten dank neu entdeckter Eigenschaften den Weg zurück in die Regale der Apotheken finden. Die Europäische Agentur für die Beurteilung von Arzneimitteln (EMEA) beispielsweise erwägt einem Bericht der BBC zufolge die Wiederzulassung des Wirkstoffs Thalidomid. Die Substanz solle in Zukunft Patienten mit Knochenkrebs zur Verfügung stehen. Mehr als 10.000 Menschen, die mit verkrüppelten Gliedmaßen vor rund 40 Jahren das Licht der Welt erblickten, ist Thalidomid unter den Handelsnamen des damals noch zugelassenen und längst aus dem Verzehr gezogenen Mittels gegen Schwangerschaftsübelkeit bekannt: Contergan."

Dr. Leibowitz scheint gar nicht so verkehrt zu liegen.:

Guy schrieb darauf am selben Tag:

Ich hoffe, dass bald ein neues Thalidomid herauskommt mit mehr Wirkung und weniger Nebenwirkungen. Dieses Mittel ist derzeit in der vorklinischen Testphase. Es heißt IMiDs. Mehr dazu kann man bei www.celgene.com nachlesen. Meine Hoffnung ist, dass man vielleicht mit diesem Mittel bei jedem den PK wenigstens in Schach halten kann bei geringen Nebenwirkungen.

Ralf ergänzte am 26.1.2003:

ich habe mir die Seite über Thalidomid im Forumextrakt noch mal angeschaut und stieß dabei wieder auf den Beitrag von Dr. Heidenreich, in dem er schrieb: "auch wir haben Thalidomid kontrolliert bei einigen Patienten eingesetzt und keinen Erfolg gesehen". Nun stieß ich im amerikanischen p2p-Forum auf einen Kommentar von Dr. Richard Lam vom PCRI, in dem er einem Patienten u. a. schreibt:

"Besides IV chemotherapy, other treatment options include thalidomide, nilutamide, or oral cyclophosphamide. The reported PSA response rates for these agents have ranged from 20-50%." (Neben einer Chemotherapie mit vier Medikamenten gibt es andere Behandlungsmöglichkeiten mit Thalidomid, Nilutamid oder oralem Cyclophosphamid. Zu diesen Mitteln wird von PSA-Ansprechzahlen zwischen 20 und 50 % berichtet).

Es spricht also längst nicht jeder Krebs auf jedes dieser Mittel an. Das stimmt mit dem überein, was uns Frau Dr. Jäger aus ihrer Praxis berichtete, und ist vielleicht der Grund für Dr. Heidenreichs Erfahrung mit Thalidomid.

Einem anderen Patienten, dessen PSA innerhalb von 18 Monaten von 3,85 auf 67,6 ng/ml stieg, schrieb Dr. Lam:

"The aggressiveness of this cancer would preclude me from recommending nilutamide or thalidomide as single agents." (Die Aggressivität dieses Krebses hält mich davon ab, Nilutamid oder Thalidomid als einzige Mittel zu empfehlen).

Mein Schluss: Dr. Lam zieht Thalidomid, wohl aus Erfahrung, durchaus als Mittel gegen PK in Betracht, er sieht es aber nicht als Wunderwaffe (so wie es bisher leider überhaupt noch keine Wunderwaffe gibt).

Ralf schrieb am 3.10.2003:

als Reaktion auf meinen Beitrag bekam ich eine direkte Anfrage, die ich hier beantworten möchte, weil ich denke, dass dies von allgemeinem Interesse ist. Nachfolgend steht F für Frage, A für Antwort:

F: irgendwas kam mir bei Thalidomid bekannt vor; hier ist es:

"One of those drugs is a drug best known for causing tragic birth defects 40 years ago when doctors in some countries prescribed if for nausea in early pregnancy." (eines dieser Medikamente ist dadurch am bekanntesten geworden, dass es vor 40 Jahren tragische Missbildungen verursachte, als in einigen Ländern Ärzte es gegen Schwangerschaftsübelkeit verschrieben.)

Dafür, dass Folkman Schneiden und Brennen als gefährlich bezeichnet, möchte man ihm ja auch die Anti-Angiogenesis-These abnehmen, aber mit Thalidomid?

A: Die Wirkung von Thalidomid bei Schädigen der Föten und bei der Antiangiogenese beruht in beiden Fällen darauf, dass es Wachstumsfaktoren blockiert. Bei den Föten führte dies dazu, dass die Entwicklung der Gliedmaßen blockiert wurde, mit den bekannten schlimmen Folgen. Beim PK blockiert es die Wachstumsfaktoren, die ein Tumor produziert, um das Bilden von Blutgefäßen anzuregen, die ihn versorgen sollen. Der Mensch hat bei der Geburt alle Blutgefäße, die er braucht, insofern kann Thalidomid keinen Schaden mehr anrichten. Es braucht also niemand Sorge zu haben, dass ihm durch das Einnehmen von Thalidomid die Gliedmaßen verkrüppeln.

F: Hier ist noch einer:

Thalidomide was started two and a half years ago, but stopped after 7 months, since it caused numbness in feet (irreversible peripheral neuropathy). (Man fing vor zweieinhalb Jahren mit Thalidomid an, aber hörte damit nach sieben Monaten auf, weil es Taubheit in den Füßen (irreversible periphere Neuropathie) verursachte.

A: Hier fehlt die Angabe, woher diese Aussage stammt, und wie bei dieser Studie oder was immer es war, das Thalidomid dosiert wurde. Dazu gibt es in einem anderen, älteren Video von Dr. Leibowitz, "Treating and defeating all stages of prostate cancer" einige ausführliche Ausagen:

"Wir verwenden viel Thalidomid, haben es mehr als 100, 125 Männern verschrieben. Und wir haben gutes Ansprechen erlebt. Wir haben auch erlebt, dass es toxisch wirkt, ein Patient hier aus dem Publikum sah sich das Fläschchen an, nahm eine Tablette und konnte keine mehr nehmen. Wenn wir ihm das Glas gezeigt hätten, wäre ihm schlecht geworden. Andere nehmen täglich fünf und haben keine Nebenwirkung. Aber es stimmt, die meisten, die Thalidomid nehmen, entwickeln mit der Zeit etwas Neuropathie. Sie ist bei den meisten reversibel.

Und wie Figg vom National Cancer Institute zeigte, liegt dort die Ansprechrate bei hormonrefraktärem Krebs zwischen 58 und 68 %. Wir verwenden es nicht nur bei Männern mit hormonrefraktärem Krebs, sondern schon frühzeitig bei Metastasierung oder um zu verhindern, dass Männer wieder eine Hormonblockade beginnen, oder um dies wenigstens zu verzögern.

Wir stellen fest, dass es besonders wirksam ist, wenn es mit wöchentlicher, niedrig dosierter Chemotherapie verabreicht wird. Die Nebenwirkungen - Benommenheit - es war als Schlafmittel entwickelt worden, es war in den fünfziger Jahren in Europa und Kanada frei verkäuflich, es war bis zum Dezember '98 in den USA nicht zugelassen, und dann zum Behandeln von Lepra.

Aber schon in den Sechzigern erkannte man, dass es gegen Krebs wirkte. Periphere Neuropathie, d. h. Taubheit, Brennen, Kribbeln in den Handflächen oder Fußsohlen oder Verstopfung. Viele müssen gleichzeitig Abführmittel nehmen.

Es muss also nicht unbedingt eine hohe Thalidomid-Dosis sein, und das National Cancer Institute untersucht jetzt Thalidomid bei Prostatakrebs, und sie verwenden immer 200 mg. Und ich glaube, dass man Männer nicht ohne beträchtliche Nebenwirkungen auf einer so hohen Dosis halten kann.

Jeder, der mit Thalidomid anfängt, sollte auch Vitamin B6 nehmen, 300 mg täglich auf einmal, das kann helfen, periphere Neuropathie zu verhindern."

Man kann also vermuten, dass bei der zitierten Studie die Dosierung 200 mg war, also das Vierfache dessen, was Dr. Leibowitz verschreibt. Den Hinweis auf Vitamin B halte ich für sehr gut und wichtig.

Wil schrieb am 4.11.2003:

Hier was Bill Aishman vor 2 Monaten im "advanced" Forum schrieb:..

Nick----go to http://www.asco.org/ac/1,1003,_12-002332,00.asp for the ASCO 2003 reports re thalidomide---I know that a trial of weekly Taxotere + daily thalidomide is recruiting at multiple centers----call the manufacturer of thalidomide for info----or, call 203-845-2067 for the principal investigator (Richard C. Frank) in Protocol Number #01-39, Norwalk Hospital, Whittingham Cancer Center re a trial of Taxotere/Emcyt/thalidomide----..

Sehr bemerkenwert ist der nächste Absatz...

Also, see Loprinzi/Rajkumar; The Art of Oncology: When the tumor is not the target---Why Not Start With Thalidomide; J Clin Oncol, Vol. 2, no 11 (June 1), 2003:2211-2214----and ASCO 2002 # 730 re Taxotere +/- thalidomide = thalidomide only RR 18%; Taxotere alone RR 37%; Taxotere + thalidomide RR 51%----and, NEJM, Vol. 341, No. 21 (Nov. 18, 1999):1606 concluding that this drug might overcome resistance to chemo---

..

Also:

Ansprechsrate Taxotere allein: 37%

Ansprechsrate Taxotere + Thalidomid 51%

Diese Verbesserung (so vermute ich) ist in dem Thalidomid die Zeit zwischen zwei Taxotere-Dosen überbrückt, und zwar während den Tagen dass der Taxotere-Gehalt im Körper abgeklungen ist.

Noch wichtiger als die verbesserte Ansprechsrate könnte sein, dass angeblich Thalidomid vielleicht eine Chemoresistenz verhindert.

..

Bill Aishman endete mit:

..

But, getting thalidomide is a chore----it takes about one month of jumping through the hoops of the S.T.E.P.S. program and lots of registration with several agencies and the drugstore dispensing the drug-----off-trial, I tried thalidomide @ 50 mg/day and stopped after 8 days due to extreme P/N, but I am heavily TXd with chemo and already suffer considerable permanent P/N----most TXs and trials start at daily 200 mg----

..

Die Beschaffung von Thalidomid ist offensichtlich in den USA auch nicht einfach.

In Holland, so las ich in der Zeitung, will man Thalidomid wieder als Medikament einfuehren. Aber soweit ist es noch nicht.

In Holland kenne ich niemanden, der Thalidomid nimmt. In Deutschland kenne ich natürlich Christian. Er nimmt es pausenlos als Erhaltungstherapie. 100 mg/T verursachte nach einiger Zeit periphere Neuropathie (P/N). 50 mg/T war Ok, jedoch letztendlich spürte er auch bei dieser Dosis etwas von P/N. Zur Zeit nimmt er 50 mg jeden 2. Tag. Sein PSA bleibt schön bei 6 hängen, was bei seinen Daten doch erstaunlich ist. Er war kein idealer Kandidat fuer die DHB.

Ich kenne zwar noch einige, die Thalidomid nehmen (USA, F), jedoch kenne ich deren Erfahrungen nicht.

..

Schliesßich, hier ist was Snuffy Myers in seinem Prostate-Forum schrieb:

Thalidomide is a drug that caused quite a stir back in the 1950s. Originally developed as a sleeping pill, pregnant women who took it gave birth to children without arms and legs. It turns out that this happened because Thalidomide prevented new blood vessel formation. But the drug does have other applications and is now available for the severe weight loss we see in advanced AIDS and cancer patients. A dose of one 50 mg tablet a day at bedtime is enough to reduce the weight loss significantly.

After I left the National Cancer Institute in 1994, the scientists I trained looked at Thalidomide and prostate cancer and showed that it slowed the progression of prostate cancer. It also combined very well with many chemotherapy drugs.

But Thalidomide comes with some baggage. It can be an alltoo effective sleeping pill, which is why you have to take it at bedtime. A good friend of mine made the mistake of taking his Thalidomide at a dinner for prostate cancer activists before having a glass of wine. The next thing he knew, his face was in a plate of food. Obviously, this rules out driving a car or operating heavy machinery.

Another problem is that thalidomide can cause damage to the nerves that go to your hands and feet, so you’ll have numbness and tingling in the tips of your fingers and toes. This damage can be permanent, even if you stop taking Thalidomide, and can be more severe if you’re taking the drug in conjunction with some chemotherapy drugs.

Thalidomide can be a useful drug, but you have to handle it with caution and understand that there are going to be some problems. It’s not as benign as other drugs we’ve talked about, but it’s very active in the right setting.

Dr.F.E. Schrieb am 6.11.2003:

In einem längeren Gespräch habe ich von Herrn Stolberg, Geschäftsführer der Fa. Pharmion in Hamburg ( Tel.: 0800/100-7156 ) noch einige wichtige Informationen zu Thalidomid bekommen:

1.) Thalidomid kann von der Fa. Pharmion bis auf weiteres auch nicht für Studienzwecke unentgeltlich abgegeben werden 28 Tbl. Zu 50 mg kosten 330 Euro). Dies könnte sich frühestens im nächsten Jahr ändern.

2.) Patienten können sich natürlich über alle möglichen Quellen mit Thalidomid versorgen. Aber Vorsicht – es gibt recht zweifelhafte Quellen (Brasilien, Taiwan etc. über das Internet).

3.) Es gibt Apotheken, die Thalidomid über die internationale Apotheke besorgen. Das ist illegal, wenn das sogenannte Risiko-Minimierungsprogramm der Fa. Pharmion umgangen wird. In England hat Thalidomid eine sogenannte Verkehrsfähigkeitszulassung und kann deshalb von dort legal bezogen werden (Bezugsquelle der Fa. Pharmion).

Es bleibt m. E. keine andere Wahl, als Thalidomid selbst zu bezahlen (zumindest gesetzlich Versicherte) und sich die Mühe zu machen, zusammen mit einem Arzt die Formulare des Risiko-Minimierungs-Programs auszufüllen. Dieses Programm entspricht dem von Bill Aishman erwähnten S.T.E.P.S.-Programm in den USA. Der Grund für diesen vom Gesetzgeber geforderten Aufwand ist die Contergan-Katastrophe!!

Dazu schrieb Christian L. Am selben Tag:

Wil hat schon ziemlich genau meine Erfahrungen aufgezählt, ich will hier noch ein paar Zeilen dazu schreiben:

Seit September 2001 nehme ich Thalidomid als eines der antiangiogenen Medikamente. Jetzt also schon mehr als zwei Jahre. Dabei habe ich folgende Erfahrungen gemacht:

1. Beginn im September 2001 mit 100 mg jeden Abend

Dabei trat bereits nach kurzer Zeit deutliches Kribbeln in den Fingern und in den Lippen auf. Eigentlich beginnen die neuropathologischen Erscheinungsformen in den Zehenspitzen. Das trat aber bei mir nicht ein. Das Kribbeln fühlte sich so an, als wenn man bei großer Kälte über einen längeren Zeitraum in die Hände klatscht und dann plötzlich aufhört. Auch war gelegentlich tagsüber einige Müdigkeit zu verspüren.

Daraufhin empfahl Dr. L. nur noch 50 mg pro Tag einzunehmen.

2. Ab November 2001 also Änderung der Menge pro Tag auf 50 mg.

Dadurch verringerte sich das Kribbelgefühl, zog sich auch eher auf die Fingerspitzen zurück, war auch nicht ständig vorhanden, also nur gelegentlich. Auch das Kribbeln in den Lippen ging zurück, wurde seltener, aber in beiden Bereichen traten doch im Laufe der Zeit diese Erscheinungsformen wieder deutlicher auf.

Daraufhin empfahl Dr. L. eine weitere Verringerung

3. Nach 14 Tagen völligen Absetzens habe ich ab Jan 2003 die Menge auf 50 mg jeden zweiten Tag reduziert.

Dies bewirkte, dass keinerlei Nebenwirkungen, also überhaupt kein Kribbeln und keine Müdigkeit mehr auftraten. Bis heute. Zu dieser Situation sagte Dr. Bob, dass gegebenenfalls, wenn es notwendig werden sollte, die Dosis wieder auf 50 mg pro Tag erhöht werden könnte, weil diese dann relativ geringen Effekte auch über einen längeren Zeitraum weggesteckt werden könnten. Hohe Wachsamkeit und sorgfältige Beobachtung vorausgesetzt. Zur leichteren Kontrolle nehme ich immer an ungeraden Tagen die Kapsel ein. Bei Monaten mit 31 Tagen kommt es halt mal vor, dass man zwei Tage hintereinander das Medikament einnimmt.

4. Weiterhin nehme ich auf Empfehlung zur Gegenwirkung neuropathologischer Effekte jeden Tag 100 mg Vitamin B6 (kombiniert mit B1 und B12) ein.

Wirkungen:

Mein PSA-Wert verringerte sich von September 2001 bis November 2001 von 7,22 auf 4,88 ng/ml, blieb einige Zeit etwa bei der niedrigeren Zahl, nahm dann aber das Achterbahnverhalten um den 6–ng/ml–Wert wieder auf. Inwieweit hier andere antiangiogene Medikamente, wie Cox-2-Inhibitor, Proscar, Calcitriol etc. auch eine Rolle spielten, ist natürlich nicht auszumachen. Hier scheint aber eine chronische Krankheit unter Kontrolle gehalten werden zu können.

Zur Wirkweise habe ich im Hinterkopf gespeichert (die Quelle finde ich im Moment nicht), dass die antiangiogenen Medikamente die Funktion haben, das Signal, das von neuen metastatischen Ansammlungen kleinerer Krebszellenverbände an das Blutversorgungssystem ausgeht, zu unterdrücken und so die Neuentstehung von Mikro- oder Minimetastasen oder eine noch bessere Blutversorgung bestehender Metastasen zu verhindern. Es ist also eher eine Maßnahme, den Prostatakrebs unter Kontrolle zu halten. Dies alles sind ja dynamische Prozesse, in denen auch unser Immunsystem (oder welches System auch immer, das Krebszellen in unserem Körper bekämpft) eingespannt ist. Eine Chemotherapie steht demnach also überhaupt nicht im Konflikt mit der gleichzeitigen Gabe von Thalidomid, weil dieses auf bestehende Metastasen und deren bisherige Blutversorgung keinen Einfluss hat. Es hat also hauptsächlich auf den dynamischen Prozess der Neubildung von Metastasen einen Einfluss.

Meine erste Dosis Thalidomid hatte ich aus den USA schicken lassen. Dort erhält man es in der Apotheke auf Rezept. Dazu musste ich ebenfalls einen Wust von Papieren unterschreiben, um zu bestätigen, dass ich über die Gefahren, die sich bei Contergan gezeigt hatten, informiert bin. Kinderzeugen ist nicht mehr.

Lieber Frank, herzlichen Dank, dass Du Dich so für die Beschaffung engagierst. Da komme ich auch bald mal darauf zurück. Patienten haben mir berichtet, dass sie bei der internationalen Ludwigsapotheke in München Thalidomid erhalten haben. Über deren Ergebnisse bei der Anwendung kann ich leider nicht viel sagen. Ich werde noch mal abfragen.

Opa Bernhard fragte am 23.4.2004 im BPS-Forum:

Vor 4 Monaten bekam ich ein Rezept über Thalidomid und konnte das Medikament problemlos über meinen Apotheker beziehen. Nachdem ich jetzt ein neues Rezept bekommen habe, teilte mir der Apotheker mit, dass jegliche Zulassung von Thalidomid aufgehoben sei und er das Medikament nicht mehr importieren könnte. Wer weiß, wo man es noch bekommen kann?

Helmut II antwortete am selben Tag:

der Grund, weshalb Du das Thalidomid nicht bekommen hast liegt sicher an der "ARZNEIMITTELKOMMISION DER DEUTSCHEN ÄRZTESCHAFT". Unter der WEB-Adresse: http://www.akdae.de/20/20/20040116.html findest unter dem Titel:

"Bekanntmachung zu Thalidomid-haltigen Arzneimitteln" eine Erklärung. Unter bestimmten Voraussetzungen müsstest Du aber das Medikament dennnoch bekommen; ausdrucken und Deinem Arzt vorlegen.

Helmut II meldete sich am 24.4.2004 im BPS-Forum wieder zum Thema

unter der Web-Seite findet Ihr den o. g. Beitrag http://www.pharmazeutische-zeitung.de unter anderem "Thalidomid in Australien zugelassen".

Wolfgang schrieb am 7.5.2004:

sicher kennen und verwenden viele von euch das Präparat MYRIN (MYRIN25, MYRIN50, MYRIN100 (=...mg Thalidomid je Tablette) des Schweizer Herstellers LIPOMED als Angiogenese-Hemmer gegen das Wachstum von Metastasen, wie z. B. von Dr. Leibowitz und Dr. Tucker, LA, empfohlen wird.

Myrin ist weniger als halb so teuer als das wirklich unverschämt teure Thalidomid-Pharmion und konnte zudem mit einer viel leichter von Arzt und Patient zu bearbeitenden Sicherheitsprozedur und trotzdem legal – von jeder lokalen Apotheke über die Internationale Ludwigs-Apotheke in München, Fax 089/189 40-333 und ebenso über Komtur Pharmaceuticals (Internationale Apotheke) in Freiburg, Fax 0761/50 423-15 bezogen werden.

Wie ich soeben aus absolut vertrauenswürdiger Quelle erfahren habe, sieht sich der Hersteller des nach wie vor vertrauenswürdigen Präparates leider GEZWUNGEN, dessen VERTRIEB ab 31. Mai 2004 mindestens EUROPAWEIT - also auch in der Schweiz selbst!!! - EINZUSTELLEN!

Aber bis zu diesem Datum beim Hersteller eingehende ordnungsgemäße Bestellungen (das heißt: ausgefüllter Sicherheitsprozedur-Fragebogen des Patienten beim Arzt deponiert und Rezept sowie vom verschreibenden Arzt ausgefülltes Sicherheits-Zertifikat/Fragebogen von der eigenen, lokalen Apotheke des Patienten einfach an eine der beiden internationalen Apotheken) gefaxt - werden noch ausgeliefert!

Wie ich ebenso vertrauenwürdig erfahren habe, hat die erzwungene Einstellung weder qualitätsmäßige noch medizinische noch behördlich veranlasste Gründe.

Also liebe Freunde, zieht Eure Konsequenzen und handelt schnell!

Dazu schrieb Julius am selben Tag:

Man kann es offen aussprechen: Natürlich geht es nicht um Qualitätsunterschiede, sondern es geht wieder einmal ums Geld.

Der einen Firma ist es ein Dorn im Auge, dass die andere, nämlich Firma Lipomed (Schweiz), die 30 Myri50-Thalidomid-Tabletten für 117,00 € verkauft, während Pharmion-Hamburg selbst für 28 Tabl. wie ich hörte 330.-€ haben will.

Andererseits werden wohl auch lizenzspezifische Aspekte eine Rolle spielen, denn ohne weiteres wäre eine Firma im Nicht-EU-Land Schweiz nicht so einfach kleinzukriegen, oder?

Bin gespannt, ob da noch weitere Einzelheiten bekannt werden.

Und etwas später am selben Tag:

Kürzlich habe ich mich verirrt in dass Forum der MM-Kranken (Multiples Myelom = Knochenmarkkrebs, Blutkrebs) und habe dort interessante Anmerkungen über Thalidomid gelesen.

Hier zitiere ich Herrn Borsig (Vorstand) zum Thema und anschließend die Vorschriften des BMGS_BfArM zu thalidomidhaltigen Arzneimitteln:

Abgeschickt von Jörg Brosig am 16 Januar, 2004 um 11:25:10

Liebe Mitpatienten und Angehörige,

Einige MM Patienten haben im Dezember 2003 angerufen und um Hilfe gebeten, Thalidomid sei für sie nicht mehr erhältlich!

Deswegen habe ich am 20. Dezember beim BfArM Präsidenten Prof. Dr. Schweim um eine Stellungnahme zum angeblichen Verbot gebeten. Ein Beautragter hat mir nun einen freundlichen Brief zugesendet. Im Anhang befindet sich eine Bekanntmachung zu Thalidomid-haltigen Arzneimitteln. Das BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte) hat diese Bekanntmachung zu Thalidomid-haltigen Arzneimitteln in ihrer Homepage: www.bfarm.de veröffentlicht! Bitte lesen!

Herzliche Grüße

Jörg Brosig

(MM Patient seit 1991)II.)

Bekanntmachung zu Thalidomid-haltigen Arzneimitteln

1. Thalidomid war bis 1961 unter der Produktbezeichnung Contergan® als Schlafmittel im Verkehr. Gegenwärtig ist in Deutschland kein Fertigarzneimittel mit diesem Wirkstoff zugelassen.

Über die bei der European Medicines Evaluation Agency (EMEA) in London beantragten Zulassungen für die Indikationen Multiples Myelom und Erythema nodosum leprosum ist noch nicht entschieden.

Die Anwendung eines Thalidomid-haltigen Arzneimittels erfolgt damit in persönlicher Verantwortung des Arztes, § 84 des Arzneimittelgesetzes zur Gefährdungshaftung ist nicht anwendbar.

2. Thalidomid hat neben seiner sedierenden [beruhigenden, einschläfernden – Ed] Wirkung auch bei verschiedenen anderen Indikationen ein therapeutisches Potential. Es wirkt u. a. immunmodulatorisch und wird deswegen in klinischen Prüfungen erprobt und in individuellen Heilversuchen angewendet.

Aufgrund der bekannten Risiken von Thalidomid, insbesondere seiner teratogenen [Fehlbildungen auslösend – Ed] Wirkung, muss bei der Anwendung in jedem Fall die Einhaltung höchstmöglicher Sicherheitsvorkehrungen gewährleistet sein. Ohne diese ist der Einsatz von Thalidomid-haltigen Arzneimitteln medizinisch nicht vertretbar und das Inverkehrbringen arzneimittelrechtlich als bedenklich anzusehen.

3. Thalidomid-haltige Arzneimittel können in klinischen Prüfungen unter den Voraussetzungen der §§ 40 ff des Arzneimittelgesetzes, einschließlich höchstmöglicher Sicherheitsanforderungen im Prüfplan, angewendet werden.

4. Eine Anwendung von Thalidomid-haltigen Arzneimitteln im Rahmen eines individuellen Heilversuches ist nur vertretbar, wenn

eine lebensbedrohliche oder schwerwiegende Erkrankung vorliegt,
• mit anderen Arzneimitteln kein ausreichender Heilerfolg erzielt werden kann,
• nach dem Stand der medizinischen Wissenschaft ein Erfolg der Behandlung hinreichend wahrscheinlich ist und
• die unter der nachfolgenden Ziffer 5 genannten Sicherheitsanforderungen eingehalten werden.

5. Bei der Anwendung Thalidomid-haltiger Arzneimittel im individuellen Heilversuch sind mindestens folgende Sicherheitsanforderungen einzuhalten:

5.1 Verordnung durch eine Ärztin/einen Arzt mit Erfahrung in der Behandlung der jeweiligen Krankheit, in der Regel in spezialisierten Einrichtungen oder Fachabteilungen,

5.2 grundsätzlich keine Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter und bei Männern, die sexuellen Verkehr mit Frauen im gebärfähigen Alter haben,

5.3 Aufklärung der Patientin/des Patienten über die mit der Behandlung von Thalidomid verbundenen Risiken, insbesondere hinsichtlich des teratogenen Potenzials,

5.4 Aufklärung der Patientin/des Patienten darüber, dass Thalidomid-haltige Arzneimittel keinesfalls an andere Personen ab- oder weitergegeben werden dürfen,

5.5 Aufklärung der Patientin/des Patienten darüber, dass während der Behandlung und mindestens einen Monat nach Beendigung der Behandlung kein Blut gespendet werden darf,

5.6 Aufklärung von männlichen Patienten darüber, dass während der Behandlung und mindestens einen Monat nach Beendigung der Behandlung kein Samen gespendet werden darf,

5.7 bei der ausnahmsweisen Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter Aufklärung darüber, dass zwei unterschiedlich wirkende kontrazeptive Methoden (hormonelle Kontrazeption und Barriere-Methode) anzuwenden sind, ferner

5.8 Durchführung eines Schwangerschaftstestes aus dem Blut vor Einleitung der Behandlung mit Thalidomid,

5.9 monatliche Durchführung von Schwangerschaftstests aus dem Blut während der gesamten Dauer der Behandlung zum wiederholten Ausschluss oder frühzeitigen Feststellen einer Schwangerschaft anlässlich jedes Arztbesuches für eine Folgeverordnung,

5.10 sofortige Beendigung der Anwendung nach Feststellung einer Schwangerschaft und Beratung durch Fachpersonal,

5.11 bei der ausnahmsweisen Anwendung bei Männern, die sexuellen Verkehr mit Frauen im gebärfähigen Alter haben, Aufklärung darüber, dass Kondome zu benutzen sind und bei der Frau zusätzlich eine kontrazeptive Methode anzuwenden ist,

5.12 Aushändigung von schriftlichem Informationsmaterial an die Patientin/den Patienten über die Anwendung, die Risiken der Anwendung und die Notwendigkeit der sicheren Kontrazeption, einschließlich geeigneter Methoden,

5.13 schriftliche Einwilligung der Patientin/des Patienten in die Behandlung und schriftliche Bestätigung, dass die Aufklärung nach den Ziffern 5.3 bis 5.7 und 5.11 durchgeführt und verstanden worden ist,

5.14 Dokumentation von Aufklärung und Einwilligung der Patientin/des Patienten in der Patientenakte,

5.15 Verschreibung des Arzneimittels in einer Menge, die dem Bedarf für eine Behandlungsdauer von maximal 28 Tagen entspricht, 5.16 Vermerk des Arztes auf der Verschreibung, dass die vorstehenden Sicherheitsanforderungen eingehalten werden.

6. Bei der Bereitstellung Thalidomid-haltiger Arzneimittel oder des Wirkstoffes sind die geltenden arzneimittelrechtlichen und apothekenrechtlichen Vorschriften einzuhalten.

Das betrifft insbesondere § 73 Absatz 3 des Arzneimittelgesetzes sowie die §§ 11 und 18 der Apothekenbetriebsordnung.

7. Die Werbung für nicht zugelassene Arzneimittel ist nach § 3a des Heilmittelwerbegesetzes,und somit auch für Thalidomid-haltige Arzneimittel, verboten.

8. Verdachtsfälle von unerwünschten Arzneimittelwirkungen, damit auch solche, die bei der Anwendung von Thalidomid-haltigen Arzneimitteln auftreten, sind nach der Berufsordnung der Ärzte und Apotheker meldepflichtig.

9. Die zuständigen Behörden legen bei der Überwachung des Arzneimittelverkehrs diese Bekanntmachung zu Grunde.

22. Dezember 2003

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft
Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker
Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie
Bundesministeriums für Gesundheit und Soziale Sicherung
Vorsitzland der Arbeitsgruppe für Arzneimittel-, Apotheken-, Transfusions-und Betäubungsmittelwesen der Arbeitsgemeinschaft der Obersten Landesgesundheitsbehörden (Nordrhein-Westfalen)

Opa Bernhard schrieb am 7.6.2004:

Nachdem die Zulassung von Thalidomid/Contergan anscheinend weltweit widerrufen war, besteht jetzt wieder die Möglichkeit, das Medikament zu bestellen. Es läuft über jede Apotheke, z. B. Limes Apotheke Rodembach und über die Firma www.pharmion.com. Es sind strenge Sicherheitsvorkehrungen gegen Missbrauch getroffen, der verschreibende Arzt, der Apotheker und der Patient müssen sich bei Pharmion registrieren lassen. Gedacht ist das Präparat gegen Blut/Knochenkrebs (multiples Myelom) und PCa usw.

Ein "Gast" schrieb dazu am selben Tag:

Die Sache ist inzwischen geklärt. In dem Molekül der Wirksubstanz steckt ein Kohlenstoffatom mit vier verschieden besetzten Armen. Dadurch kann es das Molekül in zwei identischen, aber spiegelverkehrten Ausführungen geben, eine Stereoisomerie.

Unterscheiden kann man Stereoisomere dadurch, dass sie Lösungen optisch aktiv sind, sie drehen die Polarisationsrichtung des Lichtes entweder rechts oder links. Sind die beiden Isomeren im Verhältnis 50 : 50 % vorhanden, wird Licht gar nicht gedreht. Die beiden Reinisomere werden durch ein vorgesetztes L oder D gekennzeichnet. Beispiele finden sich bei den Aminosäuren, bei denen immer nur die L-Form für den Mensch verwertbar ist.

Beim Contergan war es so, dass das eine Isomer alle positiven Eigenschaften hatte und das andere Isomer zwar keinerlei erwünschte pharmakologische Wirkung hatte, aber dafür die bekannte Katastrophe auslöste.

Inzwischen kann man die "gute Form" in Reinform herstellen und wendet die auch inzwischen in kleinem Umfang wieder an...

Christian schrieb am 8.6.2004:

es ist bekannt, dass Thalidomid neuropathologische Nebenwirkungen haben kann. Das sind zunächst Kribbeln oder Unempfindlichwerden an den äußeren Extremitäten. Üblicherweise beginnt dies an den Zehen und Füßen und dann an den Fingern und Händen. Die äußeren Nervenenden sterben ab, möglicherweise kann es irreversible Schäden verursachen. Allerdings hängt dies stark von der Dosis ab. Während bei Studien bis zu 800 mg verwendet wurden und damit Erfolg festgestellt worden ist, empfiehlt Dr. Leibowitz als Minimaldosis, bei der er ebenfalls noch substanziellen Erfolg (PSA-Abfall) feststellen konnte, die Dosis von 50 mg jeden zweiten Tag.

Ich nehme diese Dosis schon seit zwei Jahren als ein antiangiogenes Medikament und habe keine Nebenwirkungen feststellen können. Seit vor kurzem bei mir einmal der PSA-Wert auf 12,8 ng/ml hochgeschnellt war, nehme ich 50 mg jeden Tag. Auch jetzt sind noch keine typischen Erscheinungsformen der Nebenwirkungen aufgetreten. Nach 4 Wochen war der PSA-Wert wieder auf 5,4 ng/ml. Ich vermute jedoch, dass es sich hierbei um das Phänomen des Achterbahnverhaltens nach Absetzen der DHB handelt, und nicht unbedingt nur auf Thalidomid zurückzuführen ist.

Christian meldete sich am 24.6.2004 wieder zum Thema:

inzwischen gibt es neuere Entwicklungen bei der Beschaffung von Thalidomid. Myrin soll es angeblich nicht mehr geben, die Schweizer Firma hat die Produktion eingestellt. Jetzt ist Thalidomid auschließlich über die Firma Pharmion Germany GmbH, Badestr. 1, 20148 Hamburg, Tel 0800 1007025 zu beziehen (www.pharmion.com). Das administrative Verfahren als Voraussetzung zur Beschaffung ist immer noch so kompliziert wie vorher, nur der Preis soll jetzt noch höher sein.

Ich habe diese Informationen von einem kompetenten Verbraucher von Thalidomid erhalten, aber noch keine eigenen Erfahrungen mit diesem Weg der Beschaffung gemacht.

Ich nehme seit 2½ Jahren Thalidomid und hatte bisher bei einer Dosis von 50 mg jeden zweiten Tag keine Nebenwirkungen. Seit meinem PSA-Anstieg auf 12,8 ng/ml (mal 2 wg. Proscar macht 25,6) nehme ich seit 6 Wochen 50 mg jeden Abend. Noch bevor ich die Dosis erhöht hatte, ist der PSA-Wert drei Wochen danach auf 6,4 und eine Woche später auf 5,4 wieder gefallen. Trotzdem behalte ich die höhere Dosis einige Zeit bei. Mit dieser erhöhten Dosis spüre ich gelegentlich ein leichtes Kribbeln in den Fingern. Aber nicht in den Zehen, was eigentlich etwas ungewöhnlich ist, weil üblicherweise die neuropathologischen Nebenwirkungen in den Extremitäten sich bei Zehen zuerst und dann in den Fingern bemerkbar machen. Gegenmittel: Vitamin B6 in Kombination mit B1 und B12.

Am 16.1.2006 schrieb Christian:

Ich habe die Erfahrung gemacht, dass 50 mg jeden zweiten Tag bei mir überhaupt keine Nebenwirkungen erkennen lassen, während ich bei 50 mg jeden Tag ein leichtes Kribbeln in den Zehen und den Fingerspitzen spüre. Daher habe ich einige Male gewechselt. Zur Zeit nehme ich jeweils zwei Tage hintereinander Thalidomid und setze dann einen Tag aus. Auch da gibt es bisher noch keine erkennbaren Nebenwirkungen.

Eyba berichtete am 25.3.2006:

Ich bin seit 2,4 Jahren hormonrefraktär, habe zwei Chemo-Therapien mit Docetaxel hinter mir und bin gewissermaßen austherapiert. Mein PSA-Wert bewegte sich im Tausender-Bereich. Seit drei Monaten nehme ich täglich eine Kapsel Thalidomid mit 100 mg. Zusätzlich 10 mg Cortison, einmal im Monat Zometa. Anfänglich blieb der PSA-Wert stehen. Seit ca. acht Wochen hat er sich aber rapide verkleinert.

Die Kapseln werden hier in Berlin von bestimmten Großapotheken auf Bestellung und Rezept angefertigt. 60 Stück kosten 166,- €.Werden aber von der Krankenkasse anstandslos übernommen.

Dazu schrieb Bernt einen Tag später:

ich nehme seit Mitte Dezember Thalidomid ein, allerdings nur 25 mg täglich. Bis Februar zeigte sich keine Reaktion auf die PSA-Verdoppelungszeit, mein PSA-Wert im März ist erstmals deutlich langsamer angestiegen.

Übrigens setzen Prostatazellen unter Thalidomid mehr PSA frei, was aber nicht gleichbedeutend mit vermehrten Tumorwachstum ist. D. h., auch wenn Thalidomid wirksam ist, kann es trotzdem das PSA zunächst erhöhen. Das würde erklären, dass Du zunächst keinen PSA-Abfall bei Dir beobachtet hast. Siehe folgende Studie:

Thalidomide up-regulates prostate-specific antigen secretion from LNCaP cells
Dixon SC, Kruger EA, Bauer KS, Figg WD.
Medicine Branch, Division of Clinical Sciences, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892, USA.

Thalidomide has been shown to have species- and metabolic-dependent antiangiogenic activity in vitro and in vivo, suggesting its potential in treating human angiogenesis-dependent pathologies such as solid tumors. Based on promising preclinical studies, thalidomide has entered phase II clinical trials for prostate, brain, breast cancer, and Kaposi's sarcoma. However, the antiangiogenic mechanism of action is largely unresolved, as are its effects on tumor-associated gene expression, cytokine secretion, etc. We have investigated the effects of thalidomide on: 1) the secretion of prostate-specific antigen (PSA) in a human androgen-dependent prostate cell line; 2) growth and viability of human prostate cells; and 3) differential gene expression profiles of thalidomide-treated vs untreated human prostate cells. A human androgen-dependent prostate carcinoma cell line (LNCaP) and a human androgen-independent prostate carcinoma cell line (PC-3) were incubated with thalidomide 0.6, 6, or 60 microg/mL for 5-6 days. Secreted PSA from LNCaP cells was measured using a commercial enzyme-linked immunosorbant assay. Cell viability studies were conducted in both LNCaP and PC-3 cells using the same thalidomide concentrations. Furthermore, the differential gene expression of thalidomide-treated LNCaP cells was compared to that of untreated control cells using a commercially available human cancer cDNA expression array system. Thalidomide-treated LNCaP cells demonstrated increased PSA/cell levels at all concentrations tested compared to untreated control cells. Thalidomide demonstrated a cytostatic effect in LNCaP cells but had no appreciable effect on PC-3 cell viability compared to untreated control cells. Comparison of cDNA expression arrays hybridized with thalidomide-treated LNCaP cDNA probes suggests that thalidomide may up- or downregulate expression of angiogenesis-related genes, i.e., vitronectin, but these differential effects require further verification. Thalidomide over a range of doses has demonstrated nontoxic, cytostatic activity in LNCaP cells and significant upregulation of LNCaP cell PSA secretion in vitro. Furthermore, preliminary data from cDNA nucleic acid arrays of thalidomide-treated LNCaP cells suggest that thalidomide upregulates a potential angiogenic modulatory protein, the vitronectin precursor, which may eventually link thalidomide's antiangiogenic activity with modulation of angiogenic vascular integrin pathways.

Übersetzung (durch Ed):

Thalidomid regelt die Sekretion von prostataspezifischem Antigen aus LNCaP-Zellen hoch
Dixon SC, Kruger EA, Bauer KS, Figg WD.
Medicine Branch, Division of Clinical Sciences, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892, USA.

Es wurde gezeigt, dass Thalidomid in vitro und in vivo spezies- und stoffwechselabhängige antiangiogene Aktivität hat, was darauf hindeutet, dass es ein Potezial beim Behandeln Angiogenese-abhängiger Erkrankungen wie solider Tumore hat. Ausgehend von vielversprechenden vorklinischen Studien sind jetzt mit Thalidomid klinische Phase-II-Studien bei Prostata-, Gehirn- und Brustkrebs und dem Karposi-Sarkom aufgenommen worden. Allerdings ist der antiangiogene Wirkungsmechanismus weitgehend ungelöst, ebenso wie seine Wirkungsweise bei der Tumor-assoziierten Gen-Expression, Zytokin-Sekretion usw. Wir haben die Wirkung von Thalidomid untersucht bei: 1) der Sekretion von prostata-spezifischem Antigen (PSA) bei menschlichen hormonabhängigen Prostatakrebs-Zelllinien, 2) dem Wachstum und der Lebensfähigkeit menschlicher Prostatazellen und 3) differenziellen Gen-Expressionsprofilen von mit Thalidomid behandelten menschlichen Prostatazellen gegenüber unbehandelten Zellen. Eine menschliche androgenabhängige Prostatakarzinom-Zelllinie (LNCaP) und eine menschliche androgenunabhängige Prostatakarzinom-Zelllinie (PC-3) wurden fünf bis sechs Tage lang mit Thalidomid 0,6, 6 bzw. 60 µg/ml inkubiert. Das von den LNCaP-Zellen sekretierte PSA wurde mit einem kommerziellen enzymatischen Immuno-Assay gemessen. Die Lebensfähigkeit von sowohl LNCaP- als auch PC-3-Zellen wurde mit denselben Thalidomid-Konzentrationen untersucht. Ferner wurde die differenzielle Gen-Expression von mit Thalidomid behandelten LNCaP-Zellen mit derjenigen unbehandelter Zellen verglichen, wobei ein kommerzielles cDNA-Expressions-Array für Humankrebs verwendet wurde. Thalidomid zeigte im Vergleich mit unbehandelten Vergleichszellen eine zytostatische Wirkung bei LNCaP-Zellen, aber keine nennenswerte Wirkung bei der Lebensfähigkeit von PC-3-Zellen. Ein Vergleich von Arrays zur cDNA-Expression, die mit thalidomidbehandelten LNCaP-cDNA-Proben gekreuzt worden waren, deutete darauf hin, dass Thalidomid die Expression von Genen, d. h. Vitronectin, die an der Angiogenese beteiligt sind, herauf- oder herunterregulieren kann, aber diese differenziellen Wirkungen erfordern weitere Überprüfung. Thalidomid hat über eine Dosierungsbandbreite an LNCaP-Zellen in vitro eine nichttoxische, zytostatische Wirkung und eine signifikante PSA-Sekretion der Zelle gezeigt. Darüberhinaus deuten erste Daten von cDNA-Nukleinsäure-Arrays von mit Thalidomid behandelten LNCaP-Zellen darauf hin, dass Thalidomid ein potenzielles angiogenes Modulatorprotein, das Vorprodukt zu Vitronectin, hochreguliert, was letzten Endes eine Verbindung zwischen der antiangiogene Aktivität von Thalidomid und der Modulation angiogener vaskulärer Integrin-Signalwege herstellen könnte.

Berntt schrieb am 10.6.2006 zu seiner Erfahrung mit Thalidomid:

Mein Erfahrungsbericht bzgl. Thalidomid während der Therapiepause im Rahmen der intermittierenden Androgenblockade:

Von Dezember 05 bis jetzt nahm ich Thalidomid 25 mg tgl. ein. PSA-Anstieg fünf Monate vor Thalidomideinnahme von 0,34 (Aug. 05) auf 1,34 (Dez. 05). Dann unter Einnahme von Thalidomid ungebremster weiterer PSA-Anstieg auf aktuell 8,89.

In den letzten 4 Wochen habe ich die Thalidomiddosis auf 50 mg tgl. erhöht und zusätzlich Celebrex 2 mal 100 mg tgl. eingenommen. Der PSA ist trotzdem innerhalb der letzten vier Wochen von 6,2 auf 8,9 gestiegen.

Weder Thalidomid noch Celebrex zeigen bei mir einen Einfluss auf den PSA-Wert oder die PSA-Anstiegsgeschwindigkeit. Ich habe deshalb Thalidomid und Celebrex wieder abgesetzt.

Bis auf eine ausgeprägte Obstipation (Verstopfung) bemerkte ich sonst keine Nebenwirkung von Thalidomid.

Übrigens konnte ich an meinem PSA-Verlauf bisher auch keinen Effekt von Granatapfel-Elixier, MCP oder Vit. D ablesen (liegt vielleicht am Gleason 4+4).

meni.li schrieb am 9.7.2008:

Thalidomid gibts in Berlin auf Privatrezept: 100 Stk. à 50 mg, 466,- Euro. Tel. 030/89092685, ca. drei Tage vor Abholung anrufen und Rezept durchfaxen [hinter dieser Telefonnummer verbirgt sich die Waage-Apotheke, Kurfürstendamm 142, 10709 Berlin – Ed].

Andreas S. schrieb am 4.2.2009 unter dem Betreff "Thalidomid verlängert Off-Zeit bei intermittierender ADT":

Thalidomid verlängert die Off-Phase bei intermittierender Hormonblockade um bis zu 11 Monate, so stellte eine Studie des National Institutes of Health, Bethesda, fest. 159 Hormonsensible Patienten erhielten 6 Monate lang einen Hormonentzug mit einem LHRH-Analogon. Danach wurden sie in zwei Gruppen unterteilt. Gruppe A erhielt 200mg Thalidomid täglich, Gruppe B ein Placebo bis zum Wiederanstieg des PSA. In der Thalidomid-Gruppe A dauerte es durchschnittlich 15 Monate bis zum Wiederanstieg gegen 9,6 Monate in der Placebogruppe B. Danach erhielten beide Gruppen wieder ein LHRH-Analogon für 6 Monate, und in der darauf folgenden Off-Phase wurden die Medikamente gewechselt: Gruppe A bekam diesmal das Placebo, während Gruppe B das Thalidomid erhielt. Bei der Thalidomid-Gruppe B dauerte es nun durchschnittlich 17,1 Monate bis zum Wiederanstieg gegen 6,6 Monate in der Placebogruppe A. Bei beiden Gruppen wurde kein Unterschied in der Zeit bis zur Normalisierung des Testosteronwertes gemessen. Die Verträglichkeit von Thalidomid wird im Abstract als "tolerabel" umschrieben, wobei 47% der Patienten die Dosis reduzierten (warum auch immer).

Der Abstract ist hier zu finden.

Am 7.2.2009 lieferte Andreas S. einen übersetzten kleinen Auszug aus der Studie nach:

"Alle Patienten der Studie hatten ein androgenabhängiges Adenokarzinom der Prostata und zwei PSA-Anstiege in Folge nach definitiver lokaler Therapie mit Radikaler Prostatektomie, Radiatio oder Cryoablation".

und schrieb weiter:

Viele Rezidive sind hormonsensibel, sonst würde ja die ADT beim Rezidiv nicht so häufig über Jahre hinweg funktionieren.

Die Rezidive in diesem frühen Stadium nach zwei PSA-Anstiegen unterscheiden sich vom Primärtumor dadurch, dass sie als (Mini-)metastasen zum Wachsen auf die Einsprossung von Blutgefäßen angewiesen sind. Und die verhindert das Thalidomid offenbar.

Auf den letzten Absatz bezog sich Christian, als er am 8.2.2009 schrieb:

Der amerikanische Krebsforscher Judah Folkman entwickelte schon in den 70er Jahren die Modellvorstellung, dass man durch eine Blockade dieser Angiogenese auch das Krebswachstum hemmen könnte. Daraus entwickelte sich die Vorstellung, Tumoren regelrecht auszuhungern und vom Körper des Patienten "abzunabeln"; die Anti-Angiogenese.

Vom Modell zur Therapie war der Weg jedoch weit: Viele Schritte in der Gefäßbildung sind noch nicht identifiziert.

Thalidomid ist zur Zeit immer noch das stärkste antiangiogene Medikament. Neue Medikament sind aber schon fast am Ende der Röhre, teilweise schon einsatzbereit, aber noch nicht zugelassen (Bevacizumab).

Antiangiogenese ist der Mechanismus, der bei Contergan (Thalidomid) zu den Schädigungen der Embryos geführt hat: Zellen mit Wachstumsanspruch werden nicht mit Blut versorgt, Miniäderchen wachsen nicht zu, sie können daher auch nicht andocken und dadurch den Tumor zu größerer Metastase heranwachsen lassen. Nun ist der antangiogene Vorgang sehr komplex,

- er ist als alleinige Therapie bei aggressiven Metastasen nicht ausreichend. Jedoch ist die bei Neudiagnostizierten meist bereits vorhandene systemische Situation, die durch eine Hormonblockade nicht ausgemerzt werden kann, dann durch antiangiogenen Medikamente unter Kontrolle zu halten (Konzept Leibowitz – bestes Beispiel unter mehreren: ich selbst)

- nicht bei jedem Menschen kann Thalidomid die Mikroäderchen aufhalten, aber wohl bei den meisten.

- Erfolge von Thalidomid müssen nicht sofort und umgehend einsetzen. In der chinesischen Medizin sind Einwirkungszeiten von 6 bis 9 Monaten gar nichts Ungewöhnliches. Wir Westeuropäer sehen halt die medizinische Maßnahme als eine Reparaturmaßnahme nach dem Prizip der Autoreparatur an.

- die wesentlichen Nebenwirkungen von Thalidomid sind die Gefahr einer Thrombose (relativ leicht vorzubeugen) und neuropathologische Auswirkungen, wie Kribbeln oder Taubheit in den Extremitäten (schwerer in den Griff zu bekommen).

Nun meine eigenen Erfahrungen:

Kurze Wiederholung: aPSA 32 ng/ml, 4 von 8 Stanzen zu 100% befallen, Gleson (3;4) 7.

Erstdiagnose in 10/98

DHB 12/98 bis 2/2000, dann nur noch Proscar bzw. Avodart

PSA-Anstieg ein Jahr später,

Thalidomid ab 9/2001 bei PSA 8,9 ng/ml

Im Laufe der Jahre, in denen ich auch schon mal einen PSA von 15,1 ng/ml gesehen habe, kamen außer Bisphosphonat, zur Zeit 30 mg Aredia, noch entzündungshemmenden Medikamenten und folgende Medikamente hinzu:

- metronomische Zyklophosphamide (12,5 mg Cytoxan)

- Leukine

- Alpha-Interferon

Mit diesen Medikamenten habe ich seit sechs Monaten einen PSA erreicht, der zwischen 2 und 3 ng/ml schwankt.

Die Lebensqualität ist ausgezeichnet.

Zum Thema:

Ich nehme also bis jetzt seit mehr als sieben Jahren Thalidomid ein. Immer wenn sich über die Jahre ein erstes Kribbeln abzeichnete, habe ich im Einverständnis mit Dr. Leibowitz Thalidomid von ursprünglich 200 mg pro Nacht herbgestuft über 50 mg jeden Tag, 50 mg jeden zweiten Tag, bis heute auf 50 mg alle drei Tage. Die Taubheit kommt in Zeitschüben (also nicht ständig) jeweils in den linken und rechten äußeren beiden kleinen Zehen vor. Mit weiteren Medikamenten (Neurontin und Cymbalta) werden diese Auswirkungen stark gedämmt. Dr. Leibowtz hat mir auch ein Gel verschrieben, das möglicherweise diese Auswirkungen weiter zurückdrängt. Ich nehme es erst seit ein paar Tagen. Wiederum gilt: das ist keine Wundersalbe, sondern wirkt erst nach längerer Zeit. Die hiesigen Apotheker haben Schwierigkeiten, das Gel herzustellen, es sollte jedoch möglich sein. Achtung! Apotheker stellen sehr ungern Salbe selbst her!

Eine Überprüfung der Prostata mit endorektaler MRT mit Spektroskopie und dynamischem Testen (Prof. Barentz) im Abstand von 2½ Jahren ergab beim Muttertumor in der Prostata keinerlei Veränderungen, verdächtige Bereiche in der linken Seite der Prostata, die beim ersten mal noch vorhanden waren, konnten 2½ Jahre später nicht mehr erkannt werden.

Dr. Leibowitz empfiehlt, die Dosis des Thalidomidwirkstoffes zu erhöhen, aber nicht mehr mit Thalidomid sondern mit Revlimid. Ich glaube, er will meinen PSA-Wert auf Null drücken. Revlimid hat keine neuropathologischen Nebenwirkungen mehr, aber dafür einige andere unangenehme, z. B. stärkere Thrombose und "hohe finanzielle Ausgaben".

Andere Nebenwirkungen sind bisher nicht aufgetreten. Die Schlafmützigkeit hält sich in Grenzen :-) und übersteigt nicht das Maß, das mir als 72-Jährigem dienstgradmäßig zusteht.