Der Extrakt aus dem Prostatakrebs-Forum von KISP und BPS

Silymarin

[Silymarin ist ein aus der Mariendistel gewonnenes Präparat und hat eine schützende und entgiftende Wirkung für die Leber. Neue Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Silymarin auch direkt gegen Prostatakrebs wirksam sein könnte. – Ed]

Günter F reichte am 8.12.2004 den folgenden Bericht ein:

angeregt durch eine Posterpräsentation während des DGU Kongresses in diesem Jahr in Wiesbaden über die Wirkung von Silibinin auf Prostatakrebszellen, habe ich eine Beschreibung hierzu von Herrn Dr. rer. nat. Thelen von der Abteilung Experimentelle Endokrinologie, Universität Göttingen erbeten und erhalten. Bis auf die ebenfalls übersanden Statistiken stelle ich den Bericht von Dr. Thelen hiermit vor.

Paul Thelen und Rolf-Hermann Ringert:

Das Flavonoid Silibinin hemmt die PSA-Sekretion und die Telomerase-Aktivität in Prostatakarzinomzellen

Einleitung: Therapien des metastasierenden Prostatakarzinoms, die auf Hormonabhängigkeit dieser Erkrankung abzielen sind die kombinierte Androgenblockade, Östrogen- und LHRH-Agonisten, Anti-Androgene wie Flutanid, Nilutamid und Cyproteron-Acetat. Viele dieser Therapien haben Nebenwirkungen, wie Gynäkomastie, Impotenz und Leberschädigungen. Deshalb wird in jüngster Zeit verstärkt nach “natürlichen“ Alternativen oder Ergänzungen gesucht. Als Ideal gilt eine Prophylaxe, die mit der Lebensweise verbunden ist, wie die traditionelle, fleisch- und fettarme asiatische Kost, reich an Phytoöstrogenen und Pflanzenfasern und die darin begründete geringere Inzidenz von Prostatakarzinomen, obwohl dort die gleiche Inzidenz latenter Prostatakarzinome vorliegt. Auch innerhalb Europas gibt es, jedoch in geringerer Ausprägung als zwischen Nordamerika und Asien, ein Gefälle bei der Prostatakarzinom-Inzidenz von Skandinavien zu den mediterranen Ländern, in denen eine Ernährung durch Flavonoid, Isoflavonoid und Lignan-reiche Kost verbreitet ist [1].

Für das Prostatakarzinom kamen bisher PC-SPES, ein Extrakt aus acht verschiedenen Kräutern, Soja-Isoflavone und das synthetische Flavon Favopiridol zur Anwendung. Diese Substanzen befinden sich zum Teil in Phase II Studien. Auch der Extrakt Silymarin aus der Mariendistel Silybum marianum wurde in seiner Auswirkung auf das Prostatakarzinom untersucht [2].

In der vorliegenden Studie wurden die Effekte von Silibinin, dem isolierten Hauptbestandteil des Silymarins analysiert. Anti-proliferatorische Effekte von Silibinin wurden durch eine Hemmung der Telomerase-Aktivität und eine Senkung der PSA-Sekretion angezeigt, die bis auf eine verminderte Expression des Co-Aktivators des Androgenrezeptors PDEF zurückverfolgt werden konnte.

Material & Methoden: Hormon-abhängige LNCaP Prostatakarzinom-Zellen wurden mit verschiedenen Konzentrationen Silibinin mit und ohne Co-Stimulation durch Dihydrotestosteron behandelt. Die mRNA-Expression von PSA, PDEF (prostate-derived Ets transcription factor) und hTERT (die katalytische Untereinheit der androgen-abhängigen Telomerase) wurden im Vergleich zum “Haushaltsgen“ Porphobilinogendeaminase mit doppeltmarkierten Fluoreszenzsonden durch Real-Time-RT-PCR untersucht. Die PSA-Sekretion wurde mit dem Elecsys® System 2010 und die Telomerase Aktivität mit einem TRAP-Assay untersucht.

Ergebnisse: Die Effekte einer Silibininbehandung mit oder ohne Co-Stimulation durch Dihydrotestosteron auf die Expression von LNCaP-Prostatakarzinomzellen wurden auf mRNA- und auf Proteinebene untersucht. Durch die Silibinin-Stimulation der Zellen per se konnten keine zytotoxischen Effekte während der 24 bis 48 Stunden der Inkubation mit MTT-Tests festgestellt werden. Fig. 1A zeigt wie steigende Konzentrationen von Silibinin die PSA-Sekretion von Prostatakarzinomzellen in konditionierte Zellüberstände unterbinden konnten. Da LNCaP- Zellen androgen-abhängig wachsen und die PSA-Sekretion durch Androgene stimulierbar ist, haben wir die Silibininbehandlung der Zellen ebenfalls in Gegenwart von Dihydrotestosteron (10-8 M) durchgeführt. Wie aus Fig. 1B hervorgeht, konnte Silibinin auch unter dem Androgenstimulus die PSA-Sekretion herunterregeln, jedoch waren für die vollständige Unterbindung der PSA-Sekretion extrem hohe Konzentrationen bis 500mM Silibinin notwendig. In weiteren Experimenten wurde untersucht, mit welchen weiteren Faktoren die Senkung der PSA-Sekretion durch Silibinin einhergeht. Der Verringerung der PSA-Sekretion ging zunächst eine Herunterregulation der PSA-mRNA voraus und dies geschah ebenfalls unter Androgenstimulation (Fig. 2A und 2B). Auf mRNA-Ebene war für die Expressionsverminderung durch Silibinin nahezu ein Alles-oder-Nichts-Effekt zu verzeichnen, der sich wie erwartet zeitversetzt und abgeschwächt auf die Protein-Expression auswirkte. Es ist interessant festzustellen, dass die Silibinin-Effekte auf die PSA Sekretion bereits auf der Ebene von Co-Aktivatoren des Androgenrezeptors ansetzten. Wie in Fig. 3A und 3B dargestellt, ist schon der in der Kaskade der PSA-Aktivierung neben dem Androgenrezeptor stehende Co-Aktivator PDEF durch die Silibininbehandlung betroffen. Die Expressionsverminderung von PDEF durch Silibinin ergab sich ebenfalls auch unter Dihydrotestosteron. Somit findet sich der initiale Silibinin-Effekt beim Co-Aktivator PDEF, der sich in gleicher Richtung bis zur PSA-Sekretion fortsetzt. Dabei konnten für den Androgenrezeptor selbst keine Expressionsveränderungen nach Silibinin festgestellt werden. Die mRNA-Expression des Androgenrezeptors blieb ebenso wie die des Haushaltsgen PBGD, sowie eine Vielzahl weiterer Gene, die untersucht wurden, unbeeinflusst durch die Silibininbehandlung.

Ein ebenso bedeutender Effekt der Silibininbehandlung war auf die Telomeraseaktivität zu verzeichnen. Dies war bei der mRNA-Expresion der hTERT (Fig. 4) und bei der Telomeraseaktivität, die mit einem TRAP-Assay untersucht wurde (Fig. 5) festzustellen. Ebenso wie bei der PSA Sekretion konnte die Telomerasestimulation durch Dihydrotestosteron mit einer Silibininbehandlung der Prostatakarzinomzellen kompensiert werden.

Diskussion: In der vorliegenden Studie konnte gezeigt werden, dass durch das Flavonoid Silibinin aus der Mariendistel wesentliche Faktoren, die bei der Proliferation und bei der Immortalisation von Tumorzellen eine wesentliche Rolle spielen, beeinflusst werden. Die Senkung der PSA-Sekretion ist gleichzusetzen mit einer Proliferationshemmung, da auf diese Weise unterbunden wird, dass die Serinprotease PSA das IGF-1-Bindungsprotein 3 (IGFBP-3) spaltet, das somit in seiner Funktion die Bioverfügbarkeit von IGF-1 für den proliferationsvermittelnden IGF-1-Rezptor zu regulieren unvermindert zur Verfügung steht. Interessanterweise greift der Silibinineffekt auf die PSA-Sekretion auf der Ebene von Co-Aktivatoren des Androgenrezeptors an. Dies ist insofern von Bedeutung, da NKX-3.1, der natürliche Repressor des Rezeptor-Co-Aktivators PDEF häufig im Prostatakarzinom mit Chromosom 8p21 deletiert ist [3,4]. Somit kann Silibinin den Verlust dieses Repressors kompensieren. Der weitere wesentliche Effekt von Silibinin auf Prostatakarzinomzellen ist die Inhibition der Telomerase hTERT, die in allen neoplastischen Prostatageweben exprimiert wird [5]. Im Verlauf der Tumorigenese können Tumorzellen Telomeraseaktivierung wiedererlangen, was zur Immortalisation der Zellen beiträgt. Auch hier kann Silibinin diese maligne Entwicklung bei der Tumorentstehung kompensieren.

Andere von uns untersuchte Phytoöstrogene zeigen über die hier vorgestellten Effekte hinaus auch pro-apoptotische Auswirkungen. Für diese Substanzen wie auch für das Silibinin werden gegenwärtig in vitro-Dauerstimulationen mit niedrigen Konzentrationen und Futterversuche am Nacktmausmodell durchgeführt. Bisher wurde Silymarin wegen seiner Radikalfängereigenschaften als Therapeutikum für toxische Leberschäden und als Adjuvans bei chronisch entzündlichen Lebererkrankungen und Leberzirrhosen verwendet. Die hier vorgestellten Daten sind ein weiterer Beleg für das therapeutische Potenzial von Phytoestrogenen wie Silibinin als anti-karzinogene oder als präventive Agenzien für das menschliche Prostatakarzinom.

Literatur

1. Agarwal R.: Cell signalling and regulators of cell cycle as molecular targets for prostate cancer prevention by dietary agents. Biochem Pharmacol, 60: 1051, 2000

2. Zi X., Agarwal R.: Silibinin decreases prostate-specific antigen with cell growth inhibition via G1 arrest, leading to differentiation of prostate carcinoma cells: implications for prostate cancer intervention. Proc Natl Acad Sci U S A, 96: 7490, 1999

3. Oettgen P., Finger E., Sun Z., Akbarali Y., Thamrongsak U., Boltax J., et al.: PDEF, a novel prostate epithelium-specific ets transcription factor, interacts with the androgen receptor and activates prostate-specific antigen gene expression. J Biol Chem, 275: 1216, 2000

4. Abate-Shen C.: Deregulated homeobox gene expression in cancer: cause or consequence? Nat. Rev. Cancer, 2: 777, 2002

5. Bettendorf O., Heine B., Kneif S., Eltze E., Semjonow A., Herbst H., et al : Expression-patterns of the RNA component (hTR)and the catalytic subunit (hTERT) of human telomerase in nonneoplastic prostate tissue, prostatic intraepithelial neoplasia, and prostate cancer. Prostate, 55: 99, 2003

WinfriedW fragte am 6.1.2006:

Manche Medikamente wirken nur, wenn man fest daran glaubt. Bei anderen lässt sich eine Wirkung auch in Doppelblindstudien nachweisen. Gehört Silymarin (Mariendistel) nun der ersten oder der zweiten Kategorie an? Nach meinem ersten Zyklus Taxotere nahm ich zeitweise Silymarin ein. Seither ist Gamma-GT um > 90 % gefallen. Bleibt die offene Frage, welchen Anteil Silymarin daran hatte? Die mich behandelnden Ärzte glauben, keinen.

Horst MUC antwortete am selben Tag:

Im November 2004 habe ich mit der ADT3 begonnen und aufgrund von Infos aus dem Forum von Anfang an Silimarin (Legalon forte - 2/pd) eingenommen. Meine Ärztin ist von meinen Leberwerten begeistert – sie meint, ich hätte noch nie so gute Werte gehabt.

Auch LudwigS antwortete am selben Tag positiv:

Hier ein Ausschnitt vom PCRI:

SGOT: serum glutamic-oxaloacetic transaminase; a liver cell enzyme; elevation of SGOT is seen as an effect of liver cell injury by drugs, alcohol and viruses. Supplements such as silymarin, alpha lipoic acid and curcumin may protect and repair the liver cell and help reduce elevations of SGOT.

(SGOT:Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase; ein Enzym der Leberzellen; eine erhöhte SGOT wird als Wirkung einer Leberzellenschädigung durch Medikamente, Alkohol und Viren beobachtet. Nahrungsergänzungen wie Silymarin, Alphalipidsäure und Kurkumin können die Leberzellen schützen und reparieren und tragen dazu bei, erhöhte SGOT-Werte zu reduzieren. Übersetzung: Ed)

(Quelle: http://prostate-cancer.org/resource/gloss_s.html)

Und dann wirst du es ja möglicherweise an den kommenden Leberwerten selbst beurteilen können.