Der Extrakt aus dem Prostatakrebs-Forum von KISP und BPS

Medikamente – Xtandi®
(Wirkstoff: Enzalutamid)

[Der Wirkstoff Enzalutamid (Handelsname: Xtandi®) ist ein neuartiger Androgenrezeptorenhemmer ("Antiandrogen der zweiten Generation") mit (nach vorläufigen Erkenntnissen) gegenüber den aktuell zugelassenen und eingesetzten Antiandrogenen wie Flutamid und Bicalutamid ("Antiandrogene der ersten Generation") deutlich höherer Wirksamkeit.
Enzalutamid wird oral eingenommen (in der Regel vier Kapseln täglich).
Antiandrogene wirken dadurch, dass sie die Androgen­rezeptoren der androgenabhängigen Körperzellen besetzen, wodurch das Andocken ("Binden") von Androgenmolekülen an diese Zellen gehemmt wird.
Zur Erklärung:
Nach derzeitigem Stand der Forschung entfaltet Enzalutamid nach Angabe des Herstellers eine dreifache Wirkung gegen Prostatakrebs:
Diese drei Aktivitäten zusammen bewirken den programmierten Zelltod (die "Apoptose") der Krebszellen.
Die folgenden potenziellen Nebenwirkungen sind beobachtet worden:
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten:
Wird Xtandi® gleichzeitig mit Warfarin verabreicht, so ist der INR-Wert (Thromboplastinzeit) Parameter zum Nachweis von exogenen (= von außen verursachten) Störungen der Blutgerinnung) verstärkt zu kontrollieren.
Xtandi® weist eine partielle Kreuzresistenz (teilweise gegenseitige negative Beeinflussung) mit dem ebenfalls bei kastrationsresistentem Prostatakrebs einsetzbaren Zytiga® (Wirkstoff: Abirateronacetat) auf. Nach dem Einsatz von Xtandi® bis zur abnehmenden Wirksamkeit wirkt Zytiga® nicht mehr so lange, als wenn es als erstes Medikament eingesetzt worden wäre, und umgekehrt.
Zur Gefahr beim gleichzeitigen Verzehr von Grapefruit und Grapefruitprodukten siehe den nachstehenden Beitrag von W.Rellok vom 11.9.2014.
Xtandi® ist seit dem 2. September 2013 in Deutschland erhältlich. Eine Packung mit 112 40-mg-Weichkapseln, ausreichend für 28 Tage, kostet etwa 4.060,- € (ursprünglich 4.614,47 €) (Stand Oktober 2014, Angabe ohne Gewähr).
Am 2. Dezember 2014 erweiterte die Europäische Arzneimittelagentur EMA die Zulassung für Xtandi® auch für Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakrebs ohne vorangegangene Chemotherapie.

Ed]

Rudolf schrieb am 20.7.2012 unter dem Betreff "Enzalutamid / MDV3100 - Marktzulassung Europa und Nutzenbewertung G-BA":
Astellas Pharma hat am 26.6.2012 die Marktzulassung bei der EMA (European Medicines Agency, die europäische Medikamenten-Zulassungsbehörde) fürs Enzalutamid beantragt (auf Basis der AFFIRM-Studie), darüber hinaus beginnen schon im August die Erörterungen über die Nutzenbewertung im G-BA.
Es sieht also so aus, als ob wir dieses langersehnte Medikament früher bekommen könnten als befürchtet. Damit darf die Debatte um dieses neue Medikament ruhig wieder etwas lebhafter werden!
Am 26.7.2012 schrieb Rudolf:
Zunächst mal ist festzuhalten, dass das MDV3100 ein Stoff ist, der aus einer Fülle von möglichen Kandidaten ausgewählt wurde.
Wen die pharmeuzeutischen Einzelheiten dieses Suchprozesses interessieren: Es gibt ein 59-Seiten-Papier der Forschergruppe des Memorial Sloan-Kettering Cancer Centers in New York, aus 2010, wo diese Pionierarbeit zur Ablösung der Antiandrogene der ersten Generation gemacht wurde.
Ebenfalls 2010 wurde die Phase-I/II Studie des MDV3100 veröffentlicht, liegt ebenfalls im fulltext vor:
Antitumour activity of MDV3100 in castration-resistant prostate cancer: a phase 1-2 study
Schon der erste Satz dieser Veröffentlichung weist auf etwas hin, das ich in der Folge erörtern möchte.
"MDV3100 is a rationally-designed androgen receptor antagonist that blocks androgen receptor (AR) binding, nuclear translocation, and co-activator recruitment more effectively than the androgen receptor antagonists currently in use."
"MDV3100 ist ein rational entwickelter Androgenrezeptor-Antagonist, der das Andocken an den AR ebenso blockiert wie das Einwandern in den Zellkern und die Rekrutierung von Ko-Aktivatoren, und das effektiver als diejenigen Androgenrezeptor-Antagonisten, die gegenwärtig eingesetzt werden."
Hier ist also ein Antiandrogen der zweiten oder der nächsten Generation. Besser als die vorherige. Besser als Bicalutamid, das gleich ein paar Sätze später beim Namen genannt wird.
Da ich hier im Kontext der "frühen Nutzenbewertung" nach AMNOG diskutiere, sollte sich bei dieser Ausgangslage die Frage eigentlich nicht stellen, wie in einer Studie der Vergeich zu organisieren ist neues gegen altes Medikament. Natürlich würde man denken, eine Gruppe bekommt Bicalutamid, die andere Enzalutamid, vielleicht noch eine dritte gar nichts oder vielleicht auch Flutamid.
Die 140 Männer, die an dieser Phase I/II Studie teilgenommen haben, waren ziemlich bunt gemischt (s. Table 1), mit oder ohne Chemo, mit oder ohne OP/RT, ein oder mehrere Hormonblockaden. Es ging ja auch in der Hauptsache um Dosis-Findung, safety.
Die Phase-III-Studie nach dieser erfolgversprechenden Phase-II-Studie, die dann aufgelegt wurde, war aber eine Studie nach Taxotere-Chemo. Genausogut oder wahrscheinlich noch besser hätte man auch gleich mit Chemo-naiven Männern anfangen können.
Aber nun, so ist es gewesen, die AFFIRM-Studie ist nun mal die, die es die nächste Zeit zu bewerten gilt.
Allerdings ist im AFFIRM-Design das neue Medikament MDV3100 nicht gegen Bicalutamid getestet worden, sondern gegen Plazebo. Das Ergebnis ist bekannt, 4,8 Monate Gesamt-Überlebens-Gewinn, immerhin.
Und nun?
Der Nutzen dieses neuen Medikaments ist sicherlich vorhanden; man kann argumentieren, dass doch im kastrationsresistenten Stadium, wenn selbst die Chemo schon durch ist, eigentich nichts mehr hilft, es jedenfalls keinen Standard gibt (oder zu Studienbeginn 2009 gab), sodass nichts anderes übrig blieb als gegen Plazebo zu testen. Aber stimmt das?
Ist wirklich bei der Auswahl der Patienten darauf geachtet worden, dass sie auch alle Variationen zugelassender Antiandrogene bereits "hinter" sich hatten?
Dass demzufolge die Einrichtung eines Test-Zweiges beispielsweise mit Bicalutamid sich von selbst ausschloss, weil ja die Gefahr bestand, dass das Antiandrogen zum Agonisten würde?
Im Studienregister-Eintrag für diese Phase-III-Studie kann man die Einschlusskriterien einsehen:
- Progressive prostate cancer
- Medical or surgical castration with testosterone less than 50 ng/dl
- One or two prior chemotherapy regimens. At least one chemotherapy regimen must have contained docetaxel
- ECOG performance status 0-2
- Adequate bone marrow, hepatic, and renal function
- Able to swallow the study drug and comply with study requirements
- Informed consent
Da ist nix mit Antiandrogen, nur der Progress ist Bedingung und die Kastrations-Situation.
Und am 31.8.2012:
Schon ist die Zulassung durch die FDA da !! Im Moment gibts nur amerikanische/englische Meldungen, aber ist auch nicht so wichtig, wir haben ja hier in D schon das Härtefallprogramm.
Weiter am 1.9.2012:
Nun habe ich einen Kommentar im NewsFeed Researcher gefunden, in dem vom Preis dieses neuen Medikamentes die Rede ist:
"Medivation has set the wholesale price of the drug at $7,450 a month, and the median patient got the drug in Medivation's pivotal trial for about eight months, Hung said on a conference call with investors."
und, am Ende:
"Medivation said it would begin selling the drug in the United States in mid-September at a wholesale price of $7,450 for a 30-day supply."
Das wiederum bezieht sich auf eine Reuters-Meldung.
Also, nun haben wir die Hausnummer wohl bestätigt: Das schöne neue Antiandrogen ist auch hässlich teuer!
Bicalutamid 150 mg lag in Hochzeiten so bei 600 Euro im Monat, wer rechnet den Faktor aus? Und bezieht den dann auf den hoffentlich ebensogrossen Zusatznutzen?
Nach ca. drei Monaten hat man eine dendritische Zelltherapie bei Nesselhut zusammen. Nach acht Monaten nähert man sich mit 60.000 $ dem Provenge-Preis. Und warum sollte nach acht Monaten Schluss sein, wo das Zeugs doch so gut wirkt.
LowRoad hatte einen Online-Vortrag des amerikanischen Hämatologen/Onkologen und selbstbetroffenen Prostatakrebs-Spezialiasten Dr. Charles ("Snuffy") Myers auszugsweise übersetzt und stellte ihn am 6.5.2013 ein:
Combining Xtandi® With Other Drugs (Kombinieren von Xtandi® mit anderen Medikamenten)
Dr.Myers[1]: Welche Medikamente oder Behandlungen können derzeit mit Xtandi® kombiniert werden?
Da dieses Medikament erst vor kurzem von der FDA zugelassen wurde, wird es eine Weile dauern, bis wir Publikationen bekommen, in denen Nutzen oder Schaden von Xtandi®-Kombinationen zu sehen sein wird. Folglich können wir nur über Arzneimittelkombinationen sprechen, für die keine nachteiligen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln bekannt sind, und bei denen eine therapeutische Grundlage für die Kombination existiert.
Während Xtandi® derzeit für den Einsatz nach Taxotere-Versagen zugelassen ist, lassen es seine Eigenschaften als vorteilhaft erscheinen, es als Teil einer Erstlinientherapie einzusetzen. Offensichtlich scheint es keine Sicherheitsbedenken hinsichtlich der Kombination von Xtandi® mit einem LHRH-Agonisten wie Lupron®, Zoladex®, Trelstar® oder Eligard® als Teil der Erstlinientherapie bei schlechter Prognose mit weit fortgeschrittenem Prostatakrebs zu geben. Auch scheint es keine Sicherheitsbedenken zu geben, was die Kombination dieses Medikaments mit Firmagon® [Degarelix] bei neu diagnostizierten Patienten anbelangt, bei denen eine sehr schnelle Wirkung erforderlich ist.
Taxotere wird teilweise über das Enzym CYP3A4 aus dem Körper abgebaut. Derselbe Weg wird in gewissem Maße ebenfalls von Xtandi® verwendet. Damit besteht die Möglichkeit, dass der Taxotere-Serumwert erhöht wird, wenn diese beiden Medikamente kombiniert werden. Je nach Situation kann es erforderlich sein, die anfängliche Dosis einer oder beider Medikamente zu reduzieren. Über CYP3A4 wird auch Ketoconazol abgebaut, und die Kombination dieser beiden Medikamente würde sehr wahrscheinlich eine erhebliche Reduzierung der anfänglichen Dosen beider Medikamente erforderlich machen. Carboplatin wird auch oft bei fortgeschrittenem Prostatakrebs eingesetzt. Momentan sehe ich keine potenzielle Wechselwirkung zwischen diesen beiden Medikamenten. Am AIDP verwenden wir häufig Leukin und haben bisher keine negativen Wechselwirkungen zwischen Leukin und Xtandi® gesehen. Zytiga® und Xtandi® werden beide zumindest teilweise über CYP3A4 abgebaut, eine klinische Studie die Kombination der beiden Medikamente ist derzeit im Gange. Ich nehme an, dass dabei die Wechselwirkung berücksichtigt wurde. Diese Kombination hat eine starke biologische Grundlage, und ich bin sehr an den Ergebnissen dieser Studie interessiert.
Eigene Anmerkungen [von LowRoad – Ed]:
Bei CYP3A4 klingeln natürlich sofort die Alarmglocken – Stichwort Grapefruit[2]!
Besonders die in der Grapefruit enthaltenen Stoffe Naringenin und Bergamottin, die die Isoform des Cytochrom-P450, das CYP1A2, in der Leber hemmen bzw. Naringin das CYP3A4, können die Wirkung von Substanzen wie Dextromethorphan, Simvastatin, Terfenadin, Felodipin, Nifedipin, Verapamil, Östradiol, Midazolam, Koffein, Tacrolimus, Ivabradin und Cyclosporin A deutlich steigern und die Wirkdauer erhöhen, da der Abbau (Metabolisierung) durch sie verzögert wird...
Bicalutamid wird ebenfalls über CYP3A4 abgebaut. Kombination von Abirateron und Bicalutamid sind zwar bisher nicht beschrieben worden, erfordern aber ggf. eine Dosisanpassung um etwa 50 % [3].
So, keep an eye on it!
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[1]: Myers, Combining Xtandi® With Other Drugs
[2]: Wikipedia, Grapefruit
[3]: Casodex® Zytiga® Combo
RuStra schrieb am 12.7.2013 zur Zulassung von Xtandi®:
Doch, zugelassen [ist Xtandi® - Ed] schon. Nur noch nicht in der Lauer-Taxe, sodass der Blick des Apothekers auf seinen Bildschirm nichts findet.
Einer unserer "fortgeschrittenen" Mitstreiter hat von seinem Apotheker die Auskunft erhalten, dass Astellas die Markteinführung in der BRD im Herbst erst machen will. Bis dahin kann das Medikament importiert werden, Xtandi 120 Kapseln ( Monatsration), €12.230,17 (Importpreis aus USA).
Tja, ... jetzt muss ein Uro oder Onko gefunden werden, der den Mut hat, das zu verordnen. So weit sind wir schon: Ein Medikament ist zugelassen, aber die zuständigen Therapeuten schlagen die Hände über den Kopf zusammen, wenn man nur den Namen "Enzalutamid" oder "Xtandi" erwähnt ... ist mir selbst schon ein paarmal passiert.
LowRoad schrieb am 23.10.2013:
Nach erfolgreichem Abschluss der AFFIRM-Studie wurde Enzalutamid (Xtandi®) für den Einsatz NACH Chemotherapie in den USA und Europa zugelassen. Die Zulassung für Enzalutamid in früheren Stadien sollte durch die PREVAIL-Studie untersucht werden. Diese wurde jetzt, nach einer Bewertung der Zwischenergebnisse, abgebrochen. Die Patienten im Placeboarm erhalten das Medikament, und es wird empfohlen, eine Zulassungserweiterung für dieses Setting zu erklären. Eine erfreuliche Entwicklung, die uns ein ganzes Stück voran bringt.
Tomasz M. Beer, einer der Prüfärzte der PREVAIL Studie:
"Meines Wissens sind die Vorteile im Gesamtüberleben und dem radiologisch progressionsfreiem Überleben bei den heutigen PREVAIL-Studienergebnissen beispiellos für diese Patientenpopulation."
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[1]: Medscape Medical Students, Enzalutamide First-Line in Prostate Cancer: Trial Stopped


Ralf schrieb am 11.9.2014 unter dem Betreff „FDA erweitert die Zulassung von Enzalutamid (Xtandi®)“:
Wie u. a. das Prostate Cancer Research Institute (PCRI) heute mitteilt, hat die FDA die Indikation für Enzalutamid (Xtandi®) auf die Behandlung von Männern mit metastasiertem kastrationsresistenten Prostatakrebs erweitert, die vorher keine Chemotherapie mit Docetaxel erhalten haben ("Chemo-naiv" sind). Auf der Web-Seite der FDA finde ich merkwürdigerweise dazu nichts.
LowRoad hatte am selben Tag eine Erklärung dafür:
Die Pharmaunternehmen sind mit den Veröffentlichungen meist schneller, so auch hier! Wird schon stimmen.
Enzalutamid/Xtandi® ist ein sehr gut verträgliches Medikament im Vergleich zu Bicalutamid, besonders was die Leberverträglichkeit angeht. Die als selten auftretend beschriebenen Krämpfe scheinen in der Praxis eher ein geringes Problem darzustellen. Da Enzalutamid die Blut/Hirnschranke überschreitet, kann es Müdigkeit verursachen. Deshalb ist die Einnahme am Abend, direkt vor dem Schlafengehen, ggf. sinnvoll.
Enzalutamid erhöht das CYP3A4 Leberenzym, über das die meisten Medikamente abgebaut werden. Somit kann es zu einer schnelleren Verstoffwechselung dieser Medikamente und damit zu einer geringeren Wirksamkeit kommen! Beispielhaft seien hier einige Cholesterinsenker (Statine), Antiarrhythmika und Antibiotika genannt.
Bei Verwendung von Enzalutamid als Monotherapie, d. h. ohne Testosteronunterdrückung, kann die Wirkung bis zu zwei Monate verzögert eintreten, da es sich erst langsam im Körper aufsättigt (Halbwertzeit ~6 Tage).
Und W.Rellok schrieb:
Vielen Dank für die prompte Erörterung. Ich möchte ergänzend auf das Enzym CYP3A4 hinsichtlich der Gefahr durch Grapefruit hinweisen:
Grapefruitsaft kann zu Wechselwirkungen mit pharmazeutischen Wirkstoffen führen. Als wichtigster Mechanismus wird die Hemmung des metabolischen Enzyms CYP3A4 im Darm, nicht jedoch in der Leber, angesehen. Dies kann bei einigen Wirkstoffen zu einer deutlichen Erhöhung der Bioverfügbarkeit führen und so die pharmakologischen Effekte und die unerwünschten Wirkungen verstärken. Bereits ein einzelnes Glas Grapefruitsaft hemmt den Metabolismus für zirka 24 Stunden.
Mehr dazu:
http://www.pharmawiki.ch/wiki/index....Grapefruitsaft
Urologe schrieb am 24.11.2016:
Xtandi KANN cerebrale Probleme auslösen, deswegen bevorzuge ich Zytiga als Erstlinie. Auszug aus dem Beipack von Xtandi:
Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
Es liegen seltene Berichte über PRES, eine seltene, reversible Erkrankung, die das Gehirn betrifft, bei Patienten vor, die mit diesem Arzneimittel behandelt werden. Wenn Sie einen Krampfanfall, sich verschlimmernde Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Blindheit oder andere Probleme mit dem Sehen haben, wenden Sie sich bitte umgehend an Ihren Arzt.