Der Extrakt aus dem Prostatakrebs-Forum von KISP und BPS

LH-RH-Agonisten allgemein

[LH-RH oder auch LHRH steht für "luteinisierendes Hormon freisetzendes (engl. releasing) Hormon". - Ed]
Wil schrieb am 19.2.2002:
Es gibt eine Tendenz, zumindest in Holland, mit einer Casodex-Monotherapie zu behandeln, statt kombiniert mit einem LHRH-Agonisten (Spritze). Dieses hätte kaum Einfluss auf die Überlebungszeit.
Ich hatte schon mal irgendwo gelesen, dass der LHRH-Agonist nicht nur die Produktion des Testosterons in den Hoden still legt (chemische Kastration), sondern auch eine direkte Anti-PK-Wirkung habe.
Jetzt haben die Bulgaren ein interessantes Experiment gemacht. Ein chirurgisch kastrierter Patient bekam zusätzlich ein Antiandrogen (Casodex, Flutamide oder Androcur).
Als der Patient hormonrefraktär wurde, wurde er mit Zoladax behandelt. Die Tumormasse und die Metastasen nahmen ab. Die Remission dauerte 14 Monate. Die Behandlung dauert noch fort.
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Eur Urol 2001 Oct;40(4):474-6; discussion 477
Treatment of an orchiectomized patient with hormone-refractory prostate cancer with LH-RH agonists.
Damyanov C, Tzingilev B, Tabakov V.
National Oncology Center, Sofia, Bulgaria. damianov@bgnet.bg
This report confirms experimental data on direct inhibitory effects of LH-RH agonists in growth control of human prostate cancer cells. The patient had hormone-refractory prostatic carcinoma after hormonal therapy, including orchiectomy, and responded successfully to a 6-month treatment with goserelin acetate (3.6 mg depot s.c.). The treatment has led to a reduction of tumor mass and metastases as well as an improvement in the patient's paraclinical indicators and general status. The remission lasted 14 months. The treatment still continues. [Von Wil obenstehend schon hinreichend umfassend übersetzt. - Ed]

Urologe Dr. F.H. wies am 11.10.2005 auf die nachstehenden Studien hin, die auf eine Wirksamkeit von LHRH-Analoga auch bei hormonrefraktärem Prostatakrebs hindeuten, wie von Wil mehr als 3½ Jahre zuvor angegeben:
Int J Cancer 1998 May 18;76(4):506-11
(1) Eur Urol Oct;40(4); discussion 477
Übersetzung:
Behandlung eines orchiektomierten Patienten und hormonrefraktärem Prostata-Karzinom mit LHRH-Agonisten

Damyanov C, Tzingilev B, Tabakov V.
National Oncology Center, Sofia, Bulgaria e-mail damianov@bgnetbg
Dieser Bericht bestätigt experimentelle Daten über einen direkten hemmenden Effekt von LHRH-Agonisten auf das Wachstumsverhalten von menschlichen Prostatakarzinomzellen. Der Patient hatte ein hormonrefraktäres Prostatakarzinom nach Hormontherapie durch Orchiektomie und hat gut auf eine sechsmonatige Therapie mit Goserelinazetat (3,6 mg Depot s.c. [subkutan]) angesprochen. Die Behandlung führte zu einer Reduktion der Tumormasse und der Metastasen, zu einer Verbesserung der paraklinischen Indikatoren sowie des generellen Gesundheitszustandes. Die Remission ging über 14 Monate. Die Behandlung wird fortgeführt.
Übersetzung: Dr. F. E.

Growth-inhibitory effects of luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) agonists on xenografts of the DU 145 human androgen-independent prostate cancer cell line in nude mice
Dondi D, Moretti RM, Montagnani Marelli M, Pratesi G, Polizzi D, Milani M, Motta M, Limonta P.
Center for Endocrinological Oncology, Department of Endocrinology, University of Milan, Italy
Experiments have been performed to clarify whether LHRH agonists might decrease growth of hormone-unresponsive prostate cancer in vivo. Male nude mice were injected s.c. with the human androgen-independent prostate tumor DU 145 cells; osmotic minipumps releasing the LHRH agonist Zoladex (LHRH-A) for 14 days were simultaneously implanted under the skin. Treatment with LHRH-A induced a significant decrease in tumor growth up to the end of the treatment. In subsequent experiment, minipumps releasing LHRH-A were implanted in nude mice either 7 or 14 days after cell inoculation. When the treatment was started 7 days after inoculation of the cells, tumor growth was significantly decreased up to 28 days; thereafter, tumor volume remained lower than in controls, although not significantly. When LHRH-A was administered beginning 14 days after cell inoculation, tumor growth was not significantly affected at any time interval considered. LHRH-A did not appear to induce apoptosis in DU 145 cells, at least on the basis of the apoptotic index and immunohistochemical staining of the p53 protein. On the other hand, treatment with LHRH-A was accompanied by a significant decrease of the concentration of epidermal growth factor receptors in DU 145 prostate cancer specimens. Our results show that the LHRH agonist used significantly inhibits the growth of DU 145 androgen-independent prostate tumor xenografts in nude mice.
PMID: 9590126 [PubMed - indexed for MEDLINE]
Übersetzung:
Wachstumshemmende Wirkungen von LHRH-Agonisten an Xenograften der menschlichen androgenunabhängigen Prostatakrebszelllinie DU 145 bei Nacktmäusen
Dondi D, Moretti RM, Montagnani Marelli M, Pratesi G, Polizzi D, Milani M, Motta M, Limonta P.
Center for Endocrinological Oncology, Department of Endocrinology, University of Milan, Italy
Es wurden Versuche durchgeführt um abzuklären, ob LHRH-Agonisten in vivo das Wachstum von Prostatakrebs, der nicht auf hormonelle Behandlung anspricht, verringern könnten. Männlichen Nacktmäusen wurden subkutan [unter die Haut – Ed] menschliche androgenunabhängige Prostatatumorzellen des Typs DU 145 injiziert; gleichzeitig wurden osmotische Minipumpen unter die Haut implantiert, die über 14 Tage den LHRH-Agonisten (LHRH-A) Zoladex freisetzten. Die Behandlung mit dem LHRH-A induzierten bis zum Ende der Behandlung eine signifikante Reduzierung des Tumorwachstums. In einem anschließenden Versuch wurden Nacktmäusen LHRH-A freisetzende Minipumpen entweder sieben oder 14 Tage nach der Zellbeimpfung implantiert. Wenn die Behandlung sieben Tage nach der Zellbeimpfung begonnen wurde, verringerte sich das Tumorwachstum signifikant 28 Tage lang; danach blieb die Tumorgröße geringer als in einer Kontrollgruppe, wenn auch nicht signifikant. Wenn mit dem Verabreichen des LHRH-A 14 Tage nach der Zellbeimpfung begonnen wurde, wurde das Tumorwachstum zu keinem Zeitpunkt während der Zeit der Beobachtung signifikant beeinflusst. LHRH-A schien in DU-145-Zellen keine Apoptose zu induzieren, wenigstens nicht auf der Basis des apoptotischen Index und immunhistochemischer Färbung des p53-Proteins. Andererseits ging die Behandlung mit LHRH-A mit einer signifikanten Abnahme der Konzentration an Rezeptoren für den epidermalen Wachstumsfaktor in DU-145-Prostatakrebsproben einher. Unsere Ergebnisse zeigen, dass der verwendete LHRH-Agonist bei Nacktmäusen signifikant das Wachstum von androgenunabhängigen Prostatatumor-Xenograften Typ DU-145 hemmt.
PMID: 9590126 [PubMed - indexed for MEDLINE]
Übersetzung: Ed

Hormone-refractory prostate cancer cells express functional follicle-stimulating hormone receptor (FSHR)
Ben-Josef E, Yang SY, Ji TH, Bidart JM, Garde SV, Chopra DP, Porter AT, Tang DG.
Department of Radiation Oncology, Barbara Ann Karmanos Cancer Institute, Wayne State University, Detroit, Michigan, USA
PURPOSE: Understanding growth regulation in hormone-refractory prostate cancer may provide avenues for novel treatment interventions. This study was conducted to characterize the expression of the receptor (FSHR) for follicle-stimulating hormone (FSH) in androgen-independent prostate cancer cell lines and in human malignant prostate tissues.
MATERIALS AND METHODS: Western blotting, immunohistochemistry (IHC), and flow cytometric analysis were used to study the expression of FSHR. The effect of FSH on cell growth and clonogenicity was studied using proliferation and clonogenic assays.
RESULTS: Immunohistochemistry revealed expression of FSH in PC3 and Du145 cells. FSHR was identified in PC3 and Du145 cells, as well as in human adenocarcinoma of the prostate. The specificity of the FSHR detected on prostate cancer tissues or cells by IHC and Western blotting was confirmed by preabsorbing the antibodies with the immunizing antigens. Stimulation of these hormone-refractory cells with FSH triggered a proliferative response in vitro, suggesting that the receptor is biologically active.
CONCLUSION: Hormone-refractory prostate cancer cells express FSH and biologically active FSHR. Our results suggest that FSHR and its ligand may play a role in the regulation of the growth of hormone-refractory prostate cancers.
PMID: 10022736 [PubMed - indexed for MEDLINE]
Übersetzung:
Hormonrefraktäre Prostatakrebszellen exprimieren funktionierende Rezeptoren für follikelstimulierendes Hormon (FSHR)
Ben-Josef E, Yang SY, Ji TH, Bidart JM, Garde SV, Chopra DP, Porter AT, Tang DG.
Department of Radiation Oncology, Barbara Ann Karmanos Cancer Institute, Wayne State University, Detroit, Michigan, USA
Zweck: Das Verstehen der Wachstumsregulierung bei hormonrefraktärem Prostatakrebs kann Wege für neue Behandlungsinterventionen aufzeigen. Diese Studie wurde durchgeführt, um die Expression des Rezeptors (FSHR) für follikelstimulierendes Hormon (FSH) bei androgenunabhängigen Prostatakrebs-Zelllinien und menschlichem malignem Prostatagewebe zu kennzeichnen.
Materialien und Verfahren: Für die Untersuchung der Expression von FSHR wurden Immunblotting, Immunhistochemie (ICH) und Durchfluss-Zytometrie eingesetzt. Die Wirkung von FSH auf das Zellwachstum und die Klonogenizität wurden unter Anwendung von Proliferations- und Klonogenizitäts-Assays untersucht.
Ergebnisse: Die Immunhistochemie zeigte eine Expression von FSH in PC3- und Du145-Zellen. FSHR konnte in PC3- und Du145-Zellen sowie in menschlichen Adenokarzinomen der Prostata nachgewiesen werden. Die Spezifizität von FSHR, das in Prostatakrebsgewebe oder -zellen durch IHC und Immunblotting festgestellt wurde, wurde durch Präabsorbierung der Antikörper mit den immunisierenden Antigenen bestätigt. Das Stimulieren dieser hormonrefraktären Zellen mit FSH löste ein Proliferationsansprechen in vitro aus, was darauf hindeutete, dass der Rezeptor biologisch aktiv war.
Schlussfolgerung: Hormonrefraktäre Prostatakrebszellen exprimieren FSH und biologisch aktive FSHR. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass FSHR und sein Ligand möglicherweise eine Rolle beim Wachstum von hormonrefraktärem Prostatakrebs spielen.
PMID: 10022736 [PubMed - indexed for MEDLINE]
Übersetzung: Ed

J Urol. 2000 Feb;163(2):623-9. Related Articles, Links
High incidence of receptors for luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) and LHRH receptor gene expression in human prostate cancers
Halmos G, Arencibia JM, Schally AV, Davis R, Bostwick DG.
Endocrine, Polypeptide and Cancer Institute, Veterans Affairs Medical Center, New Orleans, Louisiana 70112-1262, USA.
PURPOSE: Agonistic analogs of luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) are widely used for therapy of advanced prostate cancer based upon their ability to suppress testosterone secretion in patients. Various studies also indicate that LHRH analogs might have direct inhibitory effects on prostate tumors mediated by specific LHRH receptors. In this study we investigated the presence and characteristics of receptors for LHRH and their messenger (m) ribonucleic acid (RNA) expression in specimens of human prostate adenocarcinomas and benign prostatic tissue.
MATERIALS AND METHODS: In vitro ligand competition assays as well as reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR) were performed to investigate the expression of receptors for LHRH in surgical specimens of human prostate cancers and benign prostatic tissue.
RESULTS: Sixty-nine of 80 (86%) cancers exhibited specific, medium to high-affinity binding for [D-Trp6]LHRH with a dissociation constant (Kd) of 6.55+/-0.4 nM and a maximal binding capacity (Bmax) of 483.6+/-25.4 fmol./mg. membrane protein. Two prostate cancer patients who were treated with the LHRH agonist goserelin prior to prostatectomy did not show tumor LHRH receptors. The expression of mRNA for LHRH receptors was observed in 19 of 22 (86%) prostate cancers. Benign prostatic tissue also displayed LHRH receptor gene expression, but exhibited lower Bmax value. There was a negative correlation (p <0.001) between LHRH receptor binding capacity and cancer grade (Gleason score); higher Gleason scores were associated with significantly lower binding capacity but an increased binding affinity.
CONCLUSIONS: The expression of specific receptor proteins for LHRH in human prostate cancer provides a rationale for the improvement in methods for therapy of this malignancy based on LHRH analogs.
PMID: 10647698 [PubMed - indexed for MEDLINE]
Übersetzung:
Hohe Inzidenz von Rezeptoren für luteinisierendes Hormon freisetzendes Hormon (LHRH) und Exprimierung von LHRH-Rezeptor-Genen bei menschlichem Prostatakrebs
Halmos G, Arencibia JM, Schally AV, Davis R, Bostwick DG.
Endocrine, Polypeptide and Cancer Institute, Veterans Affairs Medical Center, New Orleans, Louisiana 70112-1262, USA
Zweck: Agonistische LHRH-Analoga sind für das Behandeln von fortgeschrittenem Prostatakrebs in weitem Gebrauch. Dies beruht auf ihrer Fähigkeit, bei Patienten die Testosteronsekretion zu unterbinden. Verschiedene Studien zeigen auch an, dass LHRH-Analoga auf Prostatatumore eine direkte, durch spezifische LHRH-Rezeptoren vermittelte hemmende Eigenschaften haben könnten. In dieser Studie untersuchten wir das Vorhandensein und die Eigenschaften von LHRH-Rezeptoren und ihre Exprimierung durch Boten-RNA (mRNA) an Proben von menschlichen Adenokarzinomen der Prostata und gutartigem Prostatagewebe.
Materialien und Verfahren: Sowohl ein In-vitro Liganden-"competition assay" als auch eine reverse Transcriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) wurden zur Untersuchung der Expression von LHRH-Rezeptoren in chirurgisch gewonnenen Gewebeproben von menschlichem Prostatakrebs und benignem Prostatagewebe durchgeführt.
Ergebnisse: 69 von 80 (86 %) Krebsen wiesen eine spezifische Bindung mit mittel- bis hochgradiger Affinität für [D-Trp6]LHRH mit einer Dissoziationskonstanten (Kd) von 6,55 ± 0,4 nmol und einer maximalen Bindungsfähigkeit (Bmax) von 483,6 ± 25,4 fmol/mg Membranprotein auf. Zwei Prostatakrebspatienten, die vor einer Prostatektomie mit dem LHRH-Agonisten Goserelin behandelt worden waren, zeigten keine LHRH-Rezeptoren im Tumor. Die Expression von mRNA für LHRH-Rezeptoren wurde bei 19 von 22 (86 %) der Prostatakrebse beobachtet. Benignes Prostatagewebe zeigte ebenfalls die Expression von LRHR-Rezeptor-Genen an, wies aber geringere Bmax-Werte auf. Es gab eine negative Korrelation (p < 0,001) zwischen der Bindungsfähigkeit von LHRH-Rezeptoren und der Differenzierung (dem Gleason-Score) des Krebses; höhere Gleason-Scores gingen mit einer signifikant geringeren Bindungsfähigkeit, aber einer erhöhten Bindungsaffinität einher.
Schlussfolgerungen: Die Expression spezifischer LHRH-Rezeptoren-Proteine bei menschlichem Prostatakrebs liefert eine Erklärung für die Verbesserung von Behandlungsmethoden gegen diese bösartige Erkrankung auf der Basis von LHRH-Analoga.
PMID: 10647698 [PubMed - indexed for MEDLINE]
Übersetzung: Ed