Der Extrakt aus dem Prostatakrebs-Forum von KISP und BPS

Medikamente – Cox-2-Hemmer

Jörg (O) schrieb am 13.12.2004:

Etoricoxib (Handelsname Arcoxia) ist ein weiterer hochwirksamer COX-2-Hemmer, der zur Behandlung von Schmerzen zugelassen wurde. Einen Hinweis auf eine erhöhtes kardiovaskuläres Risiko durch Etoricoxib gab es zwar bisher nicht, doch liegen entsprechende Langzeitstudien nicht vor, so dass eine endgültige Beurteilung derzeit nicht möglich ist.

Hier nun eine interessante mögliche Erklärung der erhöhten schweren kardinalen Probleme bei der Langzeiteinnahme von COX-2-Hemmern:

"Rofecoxib (Vioxx) musste Ende September [2004 – Ed] vom Markt genommen werden, weil es schwere kardinale Probleme auslösen kann. Auch bei Patienten ohne entsprechendes Risiko kamen schwere thrombotische kardiovaskuläre Ereignisse wie Herzinfarkt, stabile Angina pectoris, Herzstillstand, plötzlicher Tod oder ischämischer Schlaganfall unter einer Rofecoxib-Therapie signifikant häufiger vor, als unter einer Behandlung mit Naproxen.

Eine eventuelle Erklärung: COX-2-Hemmer verringern über die Hemmung der COX-2 systemisch die Bildung des schützenden Prostacyclins (Prostagandin I2), ohne gleichzeitig die Thromboxanbildung in den Thrombozyten zu beeinflussen, an der die COX-1 maßgeblich beteiligt ist. Prostacyclin erweitert die Gefäße, verhindert die Plättchaggregation sowie die Proliferation der glatten Gefaßmuskelzellen und wirkt als physiologischer Gegenspieler des gerinnungsfördernden Thromboxan A2. Das Ungleichgewicht von zu viel Thromboxan und zu wenig Prostacyclin könnte dafür verantwortlich sein, dass es unter einer Coxib-Therapie zu erhöhtem Blutdruck, beschleunigter Atherosklerose und einer übersteigerten thrombotischen Reaktion auf eine Plaqueruptur kommen kann. In Deutschland sind nach der Marktrücknahme von Vioxx derzeit drei weitere COX-2-Inhibitoren zugelassen:

Celecoxib (Celebrex),
Parecoxib (Dynastat)und
Valdecoxib (Bextra).

Ein weiteres Coxib, Lumiracoxib (Prexige), hat die klinische Prüfung abgeschlossen und wurde bereits in Großbritannien zugelassen.

Nach Aussage der Firma Pfizer ist die kardiovaskuläre Unbedenklichkeit von Celecoxib (Celebrex) durch mehrere Untersuchungen belegt, in denen Celecoxib, im Gegensatz zu Rofecoxib, nicht mit einer erhöhten Rate von Herzinfarkten assoziiert war. Auch in einer Studie, in der Lumiracoxib an mehr als 18.000 Teilnehmern angewendet wurde, erhöhte das Coxib die Zahl der kardialen Ereignisse nicht. Allerdings waren kardiale Risikopatienten von der Teilnahme der Studie ausgeschlossen.

Konkrete Hinweise aus den bisherigen klinischen Studien auf ein mögliches kardiotoxisches Risiko als Klasseneffekt aller Coxibe scheint es derzeit zwar nicht zu geben, die amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA hat aber nach der Marktrücknahme von Rofecoxib (Vioxx) zu Recht angekündigt, dass andere Coxibe einer genauen Prüfung unterzogen werden sollen. Das Bundesamz für Arzneimittel (BfArM) und die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) empfehlen beim Einsatz der weiterhin auf dem Markt befindlichen Coxibe besondere Vorsicht und eine sorgfältige individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung, vor allem bei längerfristiger Therapie. Insbesondere sollte bei älteren und Risikopatienten, die COX-2-Inhibitoren erhalten, die zusätzlich Gabe eines Thrombozytenaggregationshemmers wie Acetylsalicylsäure oder Clopidogrel erwogen werden."

Rudolf schrieb dazu am 20.12.2004:

Neulich schrieb Jörg O. noch, indem er von irgendjemand zitierte (Lieber Jörg, von wem?):

Nach Aussage der Firma Pfizer ist die kardiovaskuläre Unbedenklichkeit von Celecoxib ( Celebrex ) durch mehrere Untersuchungen belegt

Nun kommt die nach dem Vioxx-Skandal zu erwartende FDA-Warnung auch gegenüber Celebrex, Ärzte-Zeitung:

20. Dezember 2004
Medizin

FDA-Warnung: Auch Celecoxib erhöht das kardiovaskuläre Risiko – Darmkrebs-Präventionsstudie abgebrochen

WASHINGTON. Nach Rofecoxib (Vioxx®) und Valdecoxib (Bextra®) liegen jetzt auch für Celecoxib (Celebrex®) Daten vor, die ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko nach der Einnahme des COX-2-Inhibitors belegen. Eine Studie des US-National Cancer Institute (NCI), die die darmkrebsprotektive Wirkung von Celecoxib untersucht hatte, wurde in der letzten Woche gestoppt, nachdem eine Zwischenauswertung den Anstieg der kardiovaskulären Ereignisse dokumentierte. Die FDA rät Ärzten zur besonderen Vorsicht bei der Verordnung, plant aber offensichtlich nicht, das Mittel zu verbieten. Auch der Hersteller Pfizer will an dem Mittel festhalten. Er verweist auf zwei weitere Studien, die bisher kein erhöhtes Risiko gezeigt hätten. Außerdem würden die meisten Patienten das Mittel in einer niedrigeren Dosierung einnehmen als in der Studie. Derweil raten US-Ärzte im New England Journal of Medicine vom Einsatz von Valdecoxib (Bextra) ab.

Alarmiert durch die ungünstigen Studienergebnisse zu den COX-2-Inhibitoren Rofecoxib und Valdecoxib entschloss sich die US-National Institutes of Health in den vergangenen Wochen zu einer Zwischenauswertung der Daten aus drei laufenden Studien des NCI. Bei einer der Studien, der Adenoma Prevention with Celecoxib trial (APC) wurde eine signifikant erhöhte Rate an kardiovaskulären Ereignissen unter Celexoxib im Vergleich zu Placebo festgestellt und zwar im Composite-Endpunkt aus Herzkreislauftod, akuter Myokardinfarkt und Schlaganfall. Die Studie wurde daraufhin abgebrochen.

An der APC hatten an 100 Zentren in den USA, Großbritannien, Australien und Kanada mehr als 2 000 Patienten teilgenommen. Bei den Patienten waren während einer Koloskopie adenomatöse Darmpolypen entfernt worden, die eine Präkanzerose des Darmkrebses sind. Die APC-Studie sollte nun untersuchen, ob der COX-2-Inhibitor Celecoxib das Auftreten weiterer Polypen verhindert. Die Studie war Anfang 2000 begonnen worden und sollte noch bis Anfang 2005 weiterlaufen. Jetzt wurde sie nach 33 Monaten gestoppt. Bis zu diesem Zeitpunkt war es unter Placebo zu sechs kardiovaskulären Ereignissen kommen. Unter den Patienten, die zweimal täglich 200 mg Celecoxib erhalten hatten, waren 15 kardiovaskuläre Ereignisse aufgetreten, also 2,5-fach so häufig wie unter Placebo. Unter den Patienten, die 400 mg Celecoxib zweimal täglich (also 800 mg/die) erhalten hatten, kam es zu 20 kardiovaskulären Ereignissen. Das waren 3,4-fach so viele wie unter Placebo.

In zwei weiteren Studien ist bisher kein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko aufgetreten. Es handelt sich um die Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps (PreSAP) Trial und die Alzheimer's Disease Anti-inflammatory Prevention Trial (ADAPT). In der PreSAP-Studie erhalten die Patienten täglich 400 mg/die Celecoxib, die gleiche Menge, wie in einem Ast der APC-Studie. In der ADAPT-Studie erhalten 750 der 2000 Teilnehmer 400 mg Celecoxib täglich.

Bislang lagen langfristige Daten nur aus der Celecoxib Long-Term Arthritis Safety Study (CLASS) vor, an der etwa 8 000 Patienten mit Rheumatoider Arthritis teilgenommen hatten (JAMA 2000; 284: 1247-55). Sie waren randomisiert worden auf entweder 800 mg Celecoxib oder Ibuprofen oder Diclofenac. Obwohl die Celecoxib-Dosis relativ hoch war, war es nicht zu vermehrten kardiovaskulären Ereignissen gekommen. Die Studie hatte aber nur eine Dauer von einem Jahr, so dass spätere Ereignisse nicht erfasst wurden.

Der Abbruch der APC-Studie war für die FDA am 17. Dezember kein Anlass die Zulassung von Celebrex aufzuheben. Die Ärzte wurden in einem Warnhinweis (FDA Alert for Practioners) lediglich aufgefordert, ihre Patienten über das sich abzeichnende ("evolving” Risiko zu informieren. Sie sollten basierend auf den individuellen Bedürfnissen und Risikofaktoren der Patienten Alternativen zu Celecoxib erwägen. Wenn diese Alternativen nicht akzeptabel seien, sollten sie die niedrigste Dosis von Celecoxib wählen. Es wird darauf hingewiesen, dass die Dosierung von Celecoxib in der APC-Studie höher war als bei einigen der zugelassenen Indikationen. Zur Behandlung der Osteoarthritis sind es 200 mg täglich, für die Schmerzbehandlung bis zu 400 mg täglich bei Bedarf. Für die rheumatoide Arthritis sind offiziell 200 bis 400 mg täglich erlaubt. Weiter gibt es in den USA eine Indikation zur Prävention von Darmpolypen bei der seltenen familiären adenomatösen Polyposis. Hier dürfen 400 oder 800 mg täglich eingesetzt werden.

Der Hersteller Pfizer will (im Gegensatz zu MSD, das Vioxx Ende September weltweit vom Markt nahm) offenbar an Celebrex festhalten. Dies stellten Firmenvertreter am Wochenende gegenüber der US-Presse klar. Bisher wurde als Reaktion auf die APC-Studie lediglich angekündigt, die umstrittene direkte Verbraucherwerbung für Celebrex in den USA einzustellen. Sie ist in den USA seit den 90er-Jahren erlaubt und wird für die von vielen Experten als überzogen eingeschätzten hohen Verordnungszahlen verantwortlich gemacht. Pfizer hat laut Presseberichten in den ersten neun Monaten dieses Jahres insgesamt 71 Millionen Dollar für Anzeigen, Radio- und Fernsehwerbung ausgegeben und betreibt nach Einschätzung von Wirtschaftsanalysten in diesem Bereich ein aggressives Marketing. Das Marketing für Ärzte soll übrigens fortgesetzt werden. Mit Celebrex und Bextra soll Pfizer in diesem Jahr weltweit vier Milliarden Dollar umgesetzt haben. Das entspräche zehn Prozent des Konzern-Gesamtumsatzes.

Auch wenn Celebrex und Bextra weiter vermarktet werden, könnte die Bereitschaft der Ärzte diese Medikamente zu verordnen, abnehmen. Am 23. Dezember erscheint im New England Journal of Medicine (NEJM 2004; 351: 2767) ein jetzt vorweg im Internet publizierter Leserbrief, in dem Wayne Ray und Mitarbeiter der Vanderbilt Universität in Nashville/Tennessee ihre Kollegen öffentlich auffordern, den Cox-2-Inhibitor Valdecoxib “nicht mehr zu verschreiben, außer in außergewöhnlichen Umständen”. Valdecoxib, der Wirkstoff in Bextra, hatte in zwei Studien bei Bypass-Patienten das Risiko von kardiovaskulären Ereignissen erhöht. Die FDA verfügte kürzlich, dass im Beipackzettel eine Kontraindikation für Bypass-Patienten aufgenommen wird. Bextra wird jedoch in der Regel bei Patienten mit Erkrankungen des Bewegungsapparates eingesetzt und hier auch in einer niedrigeren Dosierung als in den beiden Studien mit Bypass-Patienten. Nach Ansicht von Ray und Mitarbeiter ist dies jedoch kein Beweis dafür, dass Bextra in dieser niedrigeren Dosierung sicher ist. Solange keine ausreichenden Daten zur Verfügung stünden, welche die Sicherheit von Valdecoxib in der niedrigeren Dosierung bei Patienten ohne kardiale Risikofaktoren belegen, sei es nur vernünftig das Mittel eingeschränkt einzusetzen, meinen die US-Experten in ihrem Beitrag.

Eine Expertenkommission der FDA wird sich Anfang des Jahres mit der Frage der Sicherheit aller Cox-2-Inhibitoren beschäftigen. Diese Neubewertung dürfte auch den neuesten Vertreter der Cox-2-Inhibitoren einschließen: Etoricoxib ist in Deutschland seit Mitte September zugelassen, während die FDA die Zulassung vorerst zurückgestellt hat./rme


Rudolf schrieb am 6.5.2006:

Eie auch bei anderen COX-2-Hemmern kann es bei Celebrex zu Blutungen kommen - in meinem Fall ziemlich unappetitlich, da ich Marcumar nehme und durchschnittlich eine verdreifachte Gerinnungszeit habe (bei Blutabnahmen muss ich volle 5 Minuten drücken, um keinen Bluterguss zu bekommen).

Im Beipackzettel steht:

"Die Blutgerinnung soll bei gleichzeitiger Einnahme von Warfarin oder ähnlichen Arzneimitteln überwacht werden - insbesondere in den ersten Tagen nach Behandlungsbeginn oder nach einer Dosisänderung von Celecoxib [Celebrex]. Es wurden vor allem bei älteren Patienten, die C. gleichzeitig mit Warfarin erhielten, Fälle von Blutungen, einige mit tödlichem Verlauf, beschrieben ..."

Ansonsten habe ich natürlich die üblichen Bedenken gg. COX-2-Hemmer, aber da stehen die Lobreden von Leibowitz & Co. dagegen.

Fazit: Nach wie vor habe ich schon trotz des damit verbundenen erhöhten Risikos Celebrex auf dem Zettel.

Darauf bezog sich Carola-Elke, als sie am 18.6.2006 schrieb:

Nun macht eine neue Meta-Analyse aus Oxford weitere negative Schlagzeilen, was den Gebrauch der NSAID "Diclofenac" und "Ibuprofen" und ihre kardiovasculären Risiken anbelangt. Im Vergleich soll lediglich "Naproxen" sicherer sein:

http://www.aerzteblatt.de/v4/news/news.asp?id=24420

"Die renommierten Meta-Analytiker der Universität Oxford haben 138 Studien mit 140.000 Teilnehmern gefunden, wobei sie neben öffentlichen Datenbanken wie Medline auch Daten der FDA und unpublizierte Studien einiger Hersteller verwenden konnten.

Nach diesen Zahlen wäre der hoch dosierte Einsatz von Ibuprofen oder Diclofenac in etwa so riskant wie der eines COX-2-Inhibitors. Das absolute Risiko schätzen die Autoren für COX-2-Inhibitoren auf vier bis fünf zusätzliche kardiovaskuläre Ereignisse auf tausend Patienten. Es könne im Einzelfall höher sein, etwa bei einem älteren Patienten mit etablierter Atherosklerose, während man sich um die kardiale Gesundheit einer jungen Frau, die wegen einer rheumatoiden Arthritis NSAID erhält, wohl weniger Sorgen zu machen braucht. Die kardiovaskulären Risiken der Therapie mit COX-2-Inhibitoren oder NSAID sind auch nach Ansicht der Autoren nur ein Faktor, der bei der Auswahl des Wirkstoffs eine Rolle spielen sollte, die gastointestinale Verträglichkeit dürfte ebenfalls ein wichtiger Faktor bleiben."

Und Ralf schrieb einen Tag später:

Rudolf hatte u. a. geschrieben:

"Ansonsten habe ich natürlich die üblichen Bedenken gg. COX-2-Hemmer, aber da stehen die Lobreden von Leibowitz & Co. dagegen".

Zu "& Co." zählt sich sein Praxispartner bis September 2005, Dr. Steven Tucker (jetzt bei The Angeles Clinic and Research Institute).

Er schrieb einmal einem Patienten diesbezüglich in den Konsultationsbericht:

"Außerdem denke ich, dass XXX zweimal täglich 200 mg Celebrex einnehmen sollte. XXX weiß sehr gut, was ich bezüglich COX-2-Hemmung und Prostatakrebs glaube. Prosta*takrebs überexprimiert das Protein COX-2, und Celebrex hemmt diesen Prozess. COX-2 geht mit Krebsprogression einher, und COX-2-Hemmung kann ein statisches oder hemmendes Milieu für Prostatakrebs bewirken. XXX versteht, dass ich auch glaube, dass COX-2-Hemmer das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse wie nichttödlicher myokardialer Infarkten tatsächlich erhöhen. Aus diesem Grunde sollte die Anwendung von zweimal täglich 200 mg eines COX-2-Hemmers mit der täglichen Einnahme eines Aspirin-Produkts einhergehen. Ich glaube, dass speziell Celebrex das Risiko für einen Herzinfarkt etwas mehr als verdoppelt. In der Celebrex betreffenden Studie lag bei der beschriebenen Dosis das Herzinfarkt-Risiko in der Plazebo-Gruppe bei 6 auf 1.000, und bei 14 auf 1.000 in der Celebrex-Gruppe. Unter dem Strich glaube ich, dass in diesem Fall der Nutzen das Risiko überwiegt, und XXX sollte künftig zweimal täglich 200 mg Celebrex einnehmen."

Das ist nicht unbedingt eine Lobrede, sondern eine nüchterne Betrachtung. Dr. Tucker macht eine Nutzen/Risiko-Abschätzung und kommt zu dem Schluss, dass der Nutzen überwiegt, aber dass man bestimmte Vorsichtsmaßnahmen beachten soll, und er empfiehlt dafür Aspirin. In USA gibt es das "Baby-Aspirin" mit, ich glaube, 60 mg Wirkstoff (sonst 100 mg). Wer natürlich manifeste kardiovasculäre Probleme hat, für den ist die Einnahme von Celebrex eher keine Option.