Der Extrakt aus dem Prostatakrebs-Forum von KISP und BPS

Medikamente – Jevtana® (Cabazitaxel)

Cabazitaxel ist ein Chemotherapeutik der "zweiten Linie", das eingesetzt werden kann, wenn eine Chemotherapie mit Docetaxel (Taxotere®) nicht mehr wirkt. Cabazitaxel ist chemisch mit Taxotere eng verwandt. Der Wirkstoff ist ein "Mikrotubuli-Inhibitor". Mikrotubuli sind dynamische Strukturen, die im Körper für die Entwicklung und Erhaltung der Zellstruktur, den intrazellulären Transport und die Zellteilung verantwortlich sind. Cabazitaxel wird semisynthetisch aus einem Vorprodukt hergestellt, das aus den Nadeln der Eibe gewonnen wird.

Die empfohlene Dosis von Cabazitaxel ist 25 mg/m², verabreicht als einstündige intravenöse Infusion alle drei Wochen in Kombination mit täglicher oraler Gabe von 10 mg Prednison oder Prednisolon während der gesamten Behandlung. Cabazitaxel sollte bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht angewendet werden.

Die häufigsten potenziellen Nebenwirkungen sind Neutropenie, Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Durchfall, Erschöpfung, Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Asthenie, Bauchschmerzen, Hämaturie, Rückenschmerzen, Appetitlosigkeit, periphere Neuropathie, Fieber, Atemnot, Geschmacksstörung, Husten, Gelenkschmerzen und Haarausfall.

Ed


Ralf schrieb am 29.4.2010:

Die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA sagt ein beschleunigtes Zulassungsverfahren für das neue Chemotherapeutikum Cabazitaxel zur sekundären Therapie bei Prostatakrebs zu. Das "Fast-Track"-Verfahren erlaubt das schrittweise Einreichen ("Rolling Submission") von Zulassungsunterlagen, sobald diese vorliegen. Cabazitaxel habe in der TROPIC-Studie einen signifikanten Effekt auf das Gesamtüberleben als primären Endpunkt gezeigt. Die Studie wurde im März 2010 beim ASCO-GU-Kongress präsentiert [3]. Die Gespräche über eine europäische Zulassung werden fortgesetzt.

Cabazitaxel ist ein Taxan der zweiten Generation, das auch noch dann wirken soll, wenn eine Prostatakrebs-Zellpopulation gegen eine Docetaxel-Therapie (Taxotere(R)) immun geworden ist. In der Phase-III-Studie sollte die Wirksamkeit von Cabazitaxel nach einer vorangegangenen und dann nicht mehr wirksamen Docetaxel-Therapie untersucht werden.

"Conclusions: Compared to MP, CbzP conferred a statistically significantly longer overall survival in patients with mCRPC progressing after treatment with a docetaxel-containing regimen." (Verglichen mit MP bot CbzP bei Patienten mit mCRPC, die nach einem Therapieschema unter Einschluss von Docetaxel behandelt worden waren, ein statistisch signifikant längeres Überleben.)

(MP = Mitoxantron + Prednison, CbzP = Cabazitaxel + Prednison, mCRPC = metastatic castration-resistant prostate cancer)

Hersteller von Cabazitaxel ist Sanofi-Aventis.

Quellen:

[1] http://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/wirtschaft/news/2009/12/30/hoffnungstraeger-cabazitaxel-und-fixkombination-assclopidogrel.html

[2] http://www.oncology.sanofi-aventis.com/tcl/cp/en/layout.jsp?scat=4BF14C98-DE0C-4464-A2F1-6AA9C9D806A4

[3] http://www.asco.org/ASCOv2/Meetings/Abstracts?&vmview=abst_detail_view&confID=73&abstractID=30560


Rudolf schrieb am 25.5.2011 unter dem Betreff "Cabazitaxel / JEVTANA - nutzt es uns oder ist es eine "Scheininnovation"?":

Jetzt möchte ich hier die Pro und Cons des Cabazitaxels zusammentragen.

Das scheint mir nötig, weil so ohne weiteres kann dieses neue Taxan nicht als die nächste Therapie-Bereicherung angesehen werden. Es gibt aktuell zu viele Fragezeichen, als dass wir uns nicht näher mit der Frage nach dem Nutzen bzw. der Handhabung beschäftigen sollten.

"Scheininnovation" - das ist eine Wertung, zu der 2 Redakteure der "Pharmazeutischen Zeitung" kommen, weil sie das Cabazitaxel als "Analogpräparat einordnen.

Prof. Hartmut Morck, ein renommierter Pharmazeut, der mal Chefredakteur der PZ war, liefert in einem Kommentar zum Cabazitaxel diese Einschätzung:

Inwieweit das Zytostatikum Cabazitaxel gegenüber den beiden bisher eingesetzten Taxanen Docetaxel und Paclitaxel ein wirklicher Fortschritt ist, kann anhand der vorliegenden Daten nicht beurteilt werden.

Chemisch ist Cabazitaxel ein Dimethylderivat des Docetaxels. Es gibt aber keine direkten klinischen Vergleiche bezüglich der Wirksamkeit.

Auch die geringere Ausschleusung aus den Krebszellen kann nicht unbedingt als echter Fortschritt gewertet werden.

Cabazitaxel muss vielmehr als Ersatzmittel eingestuft werden, wenn Resistenz gegen Paclitaxel und Docetaxel auftritt.

Vorläufig ist Cabazitaxel als Analogprodukt einzustufen.

Cabazitaxel ist in einer Zulassungsstudie, die TROPIC-Studie, Abstract hier (fulltext leider nicht verfügbar), gegen Mitoxantrone getestet worden, nicht gegen Taxotere.

Einen Nachweis für die Wirksamkeit von Mitoxantrone existiert aber nicht. Also ist Cabazitaxel gegen Nichtstun getestet worden - was nicht ganz stimmt, denn Mitoxantrone ist ganz schön belastend, wäre Cabazitaxel ggf. Placebo getestet worden, hätte vielleicht der Placebo-Zweig besser ausgesehen!

Prof. Morck bzw. die PZ liefern nicht die einzigen skeptischen Stimmen.

Eine Frau Dr. Anna Nachtnebel hat in dem Forschungsverbund der Ludwig-Boltzmann-Gesellschaft vom Institute for Health Technology Assessment (HTA) im Februar ein Papier veröffentlicht unter dem Titel

"Second-line chemotherapy with cabazitaxel (Jevtana®) for the treatment of castration-resistant metastatic prostate cancer".

Sie kommt in ihrem längeren abschließenden Kommentar zu diesem Schluss:

"In summary, cabazitaxel is one of the first therapies which showed improvements of OS in patients with castration-resistant metastatic prostate cancer after failure of docetaxel therapy. But this result is put into perspective as this modest gain in OS was established in comparison to mitoxantrone, a therapy with an unknown impact on survival itself. Moreover, very frequent serious and sometimes life-threatening AEs in combination with missing data on QoL prevent to date reliable estimates of the drug's true significance."

Darüberhinaus verhindern sehr zahlreiche ernste und manchmal lebensbedrohende Nebenwirkungen [AE = Adverse Events] in Kombination mit fehlenden Daten über die Lebensqualität bis heute ein verlässliches Abschätzen, was das Medikament wirklich wert ist.

Nichts Genaues weiß man (noch) nicht. Und es gibt Fragezeichen, es gibt heftige Nebenwirkungen.

Na gut, könnte man sagen, NWs gib'ts gerade bei Chemo doch immer, das ist ja auch wirklich nur noch das allerletzte Mittel, wenn alles andere versagt hat.

Ja, wirklich?

Derzeit lechzen sich unsere Männer, die eigentlich austherapiert sind, die Finger nicht nach Cabazitaxel (schon länger verfügbar bis zur Zulassung durch den compassionate use), sondern nach Abiraterone.

Im Vergleich zu Abiraterone aber sieht Cabazitaxel alt aus.

LowRoad schrieb einen Tag später dazu:

wieder ein kontroverses Thema von Dir. Die von Dir referierte Stellungnahme von Gensthaler & Siebenand kommt zu dem Schluss: "...Vorläufige Bewertung: Scheininnovation (Analogpräparat)" Zuvor wird der Krankheitsverlauf eines PCA Patienten dargelegt und die Wirkungsdauer der ADT mit "...einigen Monaten geht die Erkrankung jedoch in ein ADT-resistentes Stadium über..." beschrieben. (Das stellt einen neuen Negativrekord in der Wirkungsdauer einer ADT auf. Soviel bzw. wenig schaffen selbst unsere Leitliniengetreuen nicht.) Dann kommen Chemotherapeutika wie Taxotere zum Einsatz. Versagen diese kann, statt wie bisher Mitoxantron jetzt Cabazitaxel/Jevtana eingesetzt werden, da es einen signifikanten Überlebensvorteil in dieser Situation gezeigt hat. Was daran "Scheininnovation" ist, ist mir jetzt nicht so klar wie den Verfassern des Artikels.

Etwas zurückhaltender ist dann Prof. Hartmut Morck, der Cabazitaxel als "Analogprodukt" einstuft, welches immerhin noch als "...Ersatzmittel eingestuft werden, wenn Resistenz gegen Paclitaxel und Docetaxel auftritt...".

Dr. Anna Nachtnebel erscheinen dann die Nebenwirkungen den Einsatz nicht zu rechtfertigen. OK, kann man so sehen, wobei ich eine etwas individualisierte Sichtweise bevorzugen würde.

Der von Dir geforderte Vergleich von Cabazitaxel gegen Placebo oder Cabazitaxel gegen Taxotere erscheint mir jedoch wenig reflektiert. Du solltest wissen wie Zulassungsstudien ablaufen. Da wird Medikament A gegen das bisher verwendete Schema (Standard of Care) B verglichen. Nach Tax-Versagen war nun mal Mitoxantrone indiziert. Andere Vergleiche hätten keine Medikamentenzulassung verursachen können, wären ohne Bedeutung geblieben! Außerdem wäre Cabazitaxel gegen Placebo aus ethischen Gründen sicher nicht als Studie zugelassen worden. Cabazitaxel gegen Taxotere wäre ebenfalls ethisch nicht vertretbar, da die Männer erst nach TAX Versagen eingeschlossen wurden. Sie dann weiter mit TAX zu behandeln wäre - unverständlich.

Zustimmen würde ich Dir, dass Abiraterone/Zytiga in dieser Situation unbedingt vorzuziehen wäre. Aber irgendwann brauchen die Männer dann auch wieder ein wirksames Chemotherapeutikum, leider. Eine langfristige Alternative wäre dann evtl. ABI-008 von CELGENE. Um die Nebenwirkungen einer Chemotherapie zu minimieren hat CELGENE versucht ein

lösungsmittelfreies Paclitaxel in Nanopartikeln mit einer Albumin Umhüllung zu versehen. Dies hat den Vorteil, dass es direkter von den Krebszellen aufgenommen wird, die Dosis entsprechend verkleinert werden kann, oder die Wirksamkeit gesteigert wird. Durch das Lösungsmittel Cremophor in normalem TAXOL Chemos, werden nicht unerhebliche Nebenwirkungen verursacht, was ebenfalls entfällt. ABRAXANE ist als Zweitlinientherapie bei BC zugelassen.

Nun hat TAXOL bei PCa leider kaum Aktivität, weshalb es hier nicht zum Einsatz kommt. Wahrscheinlich durch das Ende des Patentschutzes auf DOCETAXEL (Taxotere) initiiert, hat CELGENE jetzt ein DOCETAXEL-ALBUMIN-Medikament entwickelt (ABI-008), welches sich zur Zeit in Phase-II-Studien für PCa befindet. Vielleicht schaffen es die Männer, sich bis zur Zulassung mit Abi über Wasser zu halten.

Am selben Tag schrieb JürgenS:

Das zeigt uns doch, wie unzulänglich diese Studien sind. Hier wird also Cabazitaxel mit nichts verglichen. Denn Mitoxantrone hat keinen Überlebensvorteil gezeigt, es eignet sich lediglich für eine palliative Behandlung.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8656243?dopt=Abstract

Auf Mitoxantrone wurde auch in der Studie mit Taxotere zurückgegriffen, es ist nichts anderes als ein Surrogat. In welch anderer Wissenschaft würden solche Methoden akzeptiert ?

Und JosefJ schrieb:

Der Nutzen von Cabazitaxel ist deutlich geringer als der von Abiraterone. Das fängt mit der Lebensverlängerung an: 4 Monate bei Abiraterone verglichen mit 2,4 bei Cabazitaxel. Bezüglich der Nebenwirkungen schlägt das Pendel vollends zu Gunsten von Abiraterone aus, das nur wenig belastender ist als eine herkömmliche Hormonblockade. Nun wird mancher sagen, angesichts der bisherigen desolaten Therapiesituation für kastrationsrefraktäre Männer könnten wir uns doch über zwei neue Medikamente einfach nur freuen. Beide Medikamente haben ihre Existenzberechtigung in unterschiedlichen therapeutischen Settings, oder nicht? Bei Abiraterone stimmt es wohl.

Der größte Nachteil von Cabazitaxel liegt im Studiendesign. Es wurde keine normale Population von hormonrefraktären und taxoterevorbehandelten Kollegen genommen. Es wurden auch keine Männer nach Tax-Versagen rekrutiert, wie man annehmen könnte und wie LowRoad es schreibt, es wurde genau darauf geachtet, dass alle Teilnehmer der Zulassungsstudie vorher eine vollständige abgeschlossene Taxotere-Chemotherapie erhalten hatten (bis auf eine Subgruppe von 59 Teilnehmern – aber dazu später).

Das bedeutet nicht, dass sie damit taxotererefraktär geworden wären. Die Praxis zeigt vielmehr, dass Männer, die gut auf Taxotere firstline ansprechen, es sehr viel häufiger auch beim zweiten Mal tun. Und die „Responder“ eine Taxotere-Chemo mit hoher Wahrscheinlichkeit zu Ende führen. Die Praxis zeigt allerdings auch, dass viele Kollegen zwar eine Taxotere-Chemo beginnen, aber mindestens ein Drittel diese Chemo nicht zu Ende führt - wegen der damit verbundenen Nebenwirkungen zum einen und zum anderen, weil der PSA nur unzureichend in den ersten 10 - 14 Wochen abgefallen bzw. in der Bildgebung ein Progress zu sehen war. Diese Männer wechselten/wechseln häufig dann zur Reichle-Therapie, zu Ketoconazol, Östrogenen etc. Und genau diese Männer wurden bei der Cabazitaxel-Zulassungsstudie ausgeschlossen.

Damit hatte man natürlich keine normale Studien-Population mehr, weil die 'Non-Responder' zum großen Teil ausklammert wurden.

Auf dem DGHO-Kongress in Berlin letzten Herbst wurde das heftig diskutiert und Sanofi-Aventis vorgeworfen. Denn damit filterte man für die Zulassungsstudie von Cabazitaxel jene Männer gezielt heraus, die auf Taxane besser als der Durchschnitt ansprachen! So konnte man leichter die zwei Monate Mindestlebensverlängerungshürde der FDA knapp überspringen und die „statistische Signifikanz“ erreichen.

Obendrein waren die Nebenwirkungen auf das blutbildende System so heftig, dass im europäischen Studienarm 5 % der Studienteilnehmer an den Nebenwirkungen verstarben. Die Onkologen auf dem DGHO-Kongress meinten, dass die hohe Dosierung der Zulassungsstudie in die tägliche Praxis nicht übernommen werden könne. Damit steht abermals die Lebensverlängerung von 2,4 Monaten wieder in Frage. In den USA wurde, so hörte man, während der Zulassungsstudie mehr von Epo und G-CSF bzw. GMCSF Gebrauch gemacht, so konnte man die Sterberate verringern. Aber welche Urologen oder Onkologen verabreichen in der täglichen Praxis gerne Epo und G-CSF. Beides ist sehr teuer und die Verabreichung verkompliziert die Behandlung, weil man beides nicht zeitgleich zur Chemo geben kann, sondern die Männer brauchen zwischen den Chemos einen weiteren Termin.

Es gab eine Subgruppe von 59 Männer in der Cabazitaxel-Zulassungsstudie, die nur 250 mg Taxotere firstline erhalten hatten (also 2 – 3 Zyklen) und später ausnahmsweise in die Cabazitaxel-Studie aufgenommen wurden und interessanterweise zeichnete sich da keine Lebensverlängerung ab. Ein weiteres Indiz, dass Männer, die auf Taxotere nicht gut ansprechen, auch von Cabazitaxel kaum einen Nutzen haben werden. Und hätten wir nicht gerade für diese Männer ganz dringend einen evidenzbasierten zweiten Fallschirm neben Abiraterone gebraucht?

Seit 2004 ärgern wir uns in der 'Fortgeschrittenen Prostatakrebsgruppe München', dass es keinen diagnostischen Test gab und gibt, der die Taxotere-Ansprecher von denen unterscheidet, die keinen Nutzen sondern eher einen Schaden von einer Taxotere-Chemo haben. Und das sind gar nicht so wenige. Wäre es nicht besser gewesen, Sanofi-Aventis hätte uns statt mit Cabazitaxel mit so einem Test bedient? Ein längst überfälliger Schritt zu der oft beschworenen aber noch viel zu selten praktizierten personalisierten Onkologie? Ich glaube der Nutzen eines solchen Test wäre für uns Betroffene größer gewesen als die Zulassung von Cabazitaxel.

Ich wünsche mir, dass

- nur jene Männer Cabazitaxel kriegen sollten, die vorher unter einer Taxotere-Chemo einen mindestens 50 % PSA-Abfall erreicht und während der Chemo in der Bildgebung keinen Progress von mehr als einer Metastase erlitten hatten; (man schützt damit jene Männer, die kein Ansprechen auf Cabazitaxel haben vor einer Lebensverkürzung aufgrund der Nebenwirkungen: Beeinträchtigung des Immunsystems etc.)

- Sanofi-Aventis verpflichtet wird innerhalb von 5 Jahren (das Patent läuft ja 10 Jahre) einen Test zu entwickeln, der die Cabazitaxel-Ansprecher von den Nichtansprechern mit einer Sensitivität u. Spezifität von mindestens 90 % zu unterscheiden vermag;

- aufgrund der bescheidenen Lebensverlängerung von 2,4 Monaten sollte Cabazitaxel nicht fast doppelt so teuer für die Krankenversicherungen sein, sondern ein Aufschlag von 50 % sollte genügen;

- Abiraterone sollte aufgrund des viel besseren Nebenwirkungsspektrums vor Cabazitaxel eingesetzt werden.

Rudolf schrieb am 29.5.2011, an LowRoad gewandt:

Zitat von LowRoad:

"Zustimmen würde ich Dir, dass Abiraterone/Zytiga in dieser Situation unbedingt vorzuziehen wäre. Aber irgendwann brauchen die Männer dann auch wieder ein wirksames Chemotherapeutikum, leider."

Wenn es denn ein wirksames Therapeutikum wäre, dass mit dem Leben der Männer vereinbar ist, ja; aber das Problem, dass eben nicht spezifisch die Krebszellen, sondern unspezifisch alle Zellen, die das entsprechende "Target" aufweisen angegriffen werden, ist im Grundsatz nicht zu akzeptieren. Es kann nur ein vorübergehender Notbehelf sein. Spindelgifte hauen den Spindelapparat kaputt, wenn Zellen sich teilen und in der Endphase der Teilung sind. Lyase-Hemmer hemmen ganzkörpermässig die Biosynthese von Steroiden an den Stellen, wo diese CYP17-Enzyme aktiv sind.

Auch wenn ich Gefahr laufe, mich wieder des Ausmalens einer "schönen, leuchtenden Zukunft" verdächtig zu machen, von der "die Männer" nichts haben, plädiere ich nach wie vor dafür, vor allem diejenigen Therapie-Ansätze zu diskutieren, die Aussicht auf eine Spezifizierung und auch Personalisierung der Therapie bieten. Du selbst zeigst doch auch immer auf die Möglichkeit von Immuntherapien. Wenn wir jetzt deinen o.a. Satz darauf beziehen, könnte man doch auch sagen: Irgendwann brauchen die Männer auch wieder eine wirksame Immuntherapie. Die spezifisch Prostata- bzw. Prostatakrebs-Material als Antigene nutzt.

Es gibt ja seit letztem Jahr eine ganze Flut von Artikeln, die die "neuen Optionen in der metastasierten Situation" beschreiben - endlich geht was los beim FPK, könnte man meinen.

Eins der Papiere ist von Dr. Kretzschmar in der "Onkologischen Welt 1/2011", Überschrift

"Fortschritte in der Therapie des Prostatakarzinoms". Er berichtet dort vom 6. Onkologie-Update-Seminar im Januar in Berlin, auf dem Prof. Bokemeyer (HH) über die "Tumore des Urogenitaltrakts" referiert hat.

Er erwähnt dort auch die Immuntherapie:

Ein neuer immuntherapeutischer Ansatz mit Sipuleucel-T war in einer Phase-III-Studie beim hormonrefraktären Prostatkarzinom effektiv. Es ist aber unklar, so Bokemeyer, ob sie einer Chemotherapie mit Docetaxel (Taxotere) überlegen oder mit dieser kombinierbar ist. Der Preis soll etwa 90000 US-Dollar/Jahr betragen.

Nun sind 4,5 Monate Overall-Survival-Zugewinn in der Provenge-Zulassungsstudie nun wirklich um einiges besser als die gut 2 Monate von Taxotere und Cabzitaxel, aber das o.a. Zitat ist wohl auch nicht als Ausfluss einer strengen Evidenz-Debatte zu verstehen, sondern eher die Wiedergabe einer Stimmung in der deutschen Behandlungs-Landschaft, die sich eben nicht vorstellen kann, dass sowas hier zugelassen wird, wo es doch auch so teuer ist ...

Ich finde, wir sind demgegenüber gut beraten, wenn wir gerade in solcherlei Therapie-Richtungen wie der Provenge-Immuntherapie Aufwand reinstecken. Die Behandler-Szene ist schon länger gut organisiert, z. B. über das den EGAI e.V.

Urologe schrieb am 30.5.2011:

Als Quintessenz des Amerikanischen Urologenkongressen 2011 in Washington kann ich sagen: Dort wird Abiraterone ganz klar als Zweitlinentherapie-Standard gesehen. Jetvana spielt nur noch eine Nebenrolle.

LowRoad, schrieb am selben Tag, an JosefJ gewandt:

Vielen Dank für Deinen interessanten, ja fast spannenden Beitrag. Da Du mich direkt angesprochen hast: "... Es wurden auch keine Männer nach Tax-Versagen rekrutiert, wie man annehmen könnte und wie Low Road es schreibt,..." möchte ich Dir natürlich antworten. Scheinbar bist Du von einer anderen Studienberichterstattung ausgegangen wie ich es getan habe. Howard Hansen hatte 2010 einen Artikel zur TROPIC Studie eingestellt auf dem u. a. mein Beitrag oben basiert.

Population

Mitoxantrone
Prednisone

Cabazitaxel
Prednisone


N (%)

Median
OS (mos)

N (%)

Median
OS (mos)

ITT

377 (100)

12.70

378 (100)

15.10

PD while on D

103 (27)

12.00

113 (30)

14.20

PD after last D dose





<3 mos

180 (48)

10.30

158 (42)

13.90

3 mos

91 (24)

17.70

130 (27)

17.50

ITT = Intent to Treat; PD = Progressive Disease; OS = Overall survival; D = docetaxel (or taxotere), mos = months.

Hier werden die Studienteilnehmer in 3 Gruppen eingeteilt:

1. "PD while on D" -> Krankheitsfortschritt unter Docetaxel Therapie.

Es werden etwa je 100 Patienten in den Mitoxantrone- oder den Cabazitaxel-Arm eingeteilt.

Ergebnis: 2,4 Monate längeres OS (Gesamtüberleben) im Cabazitaxel-Arm.

Ohne dieses Ergebnis wäre eine Zulassung wohl nie zustande gekommen.



2. "PD after last D dose <3 mos" -> Krankheitsfortschritt innerhalb von 3 Monaten nach letzter Docetaxel Therapie.

Etwa jeweils 160 Männer im Mitoxantrone- oder Cabazitaxel-Arm randomisiert.

Ergebnis: 3,6 Monate längeres OS (Gesamtüberleben) im Cabazitaxel-Arm. Hier setzt Deine Kritik ein, dass man auch wieder Docetaxel hätte verwenden können. Das ist natürlich spekulativ, aber wenn ich das auch mal versuchen darf: Männer, die schon nach 3 Monaten einen Krankheitsfortschritt haben, bei denen hat die Docetaxel Therapie nicht so stark angeschlagen. In einer nächsten Runde Docetaxel würden sich die Therapieversagen grossteils aus dieser Gruppe rekrutieren. Selbst wenn das nicht so wäre, 3,6 Monate wäre mit Docetaxel sicher nicht erreichbar.



3. "PD after last D dose >3 mos" -> Krankheitsfortschritt nacht mehr als 3 Monaten nach letzter Docetaxel Therapie.

Knapp 100 Männer im Mitoxantrone- oder Cabazitaxel-Arm randomisiert.

Ergebnis: 0,2 Monate GERINGERES Gesamtüberleben im Cabazitaxel-Arm! Hier hast Du den von Dir geforderten Stratefizierungshinweis. Patienten, die gut und lange auf Docetaxel ansprechen, für die wäre eine Folgetherapie mit Cabazitaxel wegen der Nebenwirkungen kontraproduktiv! Aber es wird sicher kein Patient zu Cabazitaxel gezwungen. Es hat doch immer wieder Vorteile ein mündiger Patient zu sein!

BTW: Abi wäre hierfür nicht zugelassen (erst NACH Tax Versagen) - Cabazitaxel schon.

Ob eine Docetaxel Therapie anspricht oder nicht, das hat Dr.Scholz in seinem Vortrag, den ich eingestellt hatte, gut beschrieben. Ebenso beschreibt er Maßnahmen, um bei Docetaxel Versagen noch weitermachen zu können. Ich würde fast schon wetten, dass die von ihm vorgestellte Kombitherapie mit Docetaxel/Thalidomid/Avastin wirksamer wäre als Cabazitaxel. Aber das ist eine andere Geschichte und wir müssen uns auch um die Männer kümmern, denen nur die Leitlinientherapie zur Verfügung steht. Hier ist Cabazitaxel, das wirksamste Mittel nach Docetaxel- oder (nach Zulassung) Abiraterone Versagen.

Ich klebe nun nicht an diesen Daten, ändere ggf. auch meine Meinung, falls der gute Howard sich geirrt hat. Wenn Du belastbare abweichende Studienergebnisse hast, lass sehen!

Ob ein Preisaufschlag von 100 % gerechtfertigt ist, wage ich zu bezweifeln. Selbst 50 % halte ich schon für extrem, leider fragt mich keiner. Aber auch Abi ist eine finanzielle Herausforderung für die Solidargemeinschaft. Ich bin gespannt wie sich das mit den ganzen neuen Mitteln in Zukunft entwickeln wird. Wird das alles noch bezahlbar sein?

...Arbiraterone sollte aufgrund des viel besseren Nebenwirkungsspektrums vor Cabazitaxel eingesetzt werden;...

Ja, Abi sollte immer vorrangig eingesetzt werden. Es ist zwar auch keine "Wunderdroge" aber im Vergleich zu Docetaxel oder Cabazitaxel nebenwirkungsarm. Es werden teilweise erstaunliche Ergebisse gepostet:

Zitat:

"Hi Folks-

I started the Abiraterone trial on March 4th, 2011 and my PSA at that time was 405.6 and rising rapidily. I got my first PSA result since that time this morning (taken yesterday 5/26) and my PSA is now at 70.4 !! I will take that kind of drop anytime !!!!

John S. Elliott, Berlin, NH"

Oder hier "from 600 downto 7.6"

Das wäre mit einer Chemotherapie kaum möglich. Aber, aber – Abi ist kein einfaches Medikament. Dr.Myers hat den Einsatz von Abi in seinem Blog angesprochen, vielleicht übersetz ich das mal...

JosefJ meldete sich am 8.6.2011 wieder zum Thema:

Danke für Deinen interessanten Bericht.

Die Zahlen, welche Männer wie von Jevtana profitiert haben, stammen aus einer Subgruppenanalyse, die bei der Endauswertung erstellt wurde. Verläßlicher wären die Daten in meinen Augen, wenn die Studienteilnehmer so zu Beginn der Studie randomisiert worden wären. Schaut man sich die mittlere Docetaxeldosis von 576 mg/m2 an, dann war das schon eine gehörige Dosis.

Erklärungsbedürftig scheint mir auch zu sein, warum die Männer, die länger als 3 Monate keinen Progress erfahren haben, gar nicht auf Cabazitaxel angesprochen haben. Ich zweifele, ob das vorallem mit der Wirkung von Jevtana auf die "MDR-Pumpe" zu erklären ist. Dazu dürfte Cabazitaxel nicht spezifisch genug wirken.

Rudolf bemüht sich um den Fulltext der Phase-III-Zulassungsstudie. Vielleicht klärt sich dann manches.

Sanofi-Aventis kommt mit der Zulassung von Abiraterone in eine sehr unglückliche Wettbewerbssituation. Es gibt ja keinen eindeutigen Marker für Tax-Versagen. Die Männer sind oft über die drei Monate hinaus von der Chemotherapie gezeichnet. Im Zweifelsfalle sollen sie dann nach z. B. 6 oder 9 Monaten eine ähnlich belastende Chemo wiederholen? Welcher Betroffene und welcher Arzt wird das in der Praxis befürworten können? Ich denke auch bei uns ( wie es unser Forums-Urololge fs für die USA berichtet hat) wird sich in der Praxis die Zweitlinientherapie mit Arbiraterone durchsetzen. Cabazitaxel kommt jetzt weiter unter Wettbewerbsdruck durch Alpharadin. Da werden wir uns die Daten zu den Nebenwirkungen, aber auch zu Knochenmetastasenstabilisierungen genau anschauen. Meist droht von der Seite mehr Gefahr als von den Weichteilmetastasen.

Es weht ein Hauch von Aufbruchstimmung durch die lange vernachlässigten Therapiegemäuer des fortgeschrittenen Prostatakrebses.

Auch wenn sich die Forschung der Universitätsurologien beim Prostatakrebs weiterhin im Winterschlaf befindet, hat uns die Pharmaindustrie als großen Markt entdeckt. Der Prostatakrebsmarkt soll nach deren Marktstrategen schneller wachsen als der in anderen Indikationen, vergleichbar vielleicht nur mit dem Melanommarkt, wo sich die Therapiesituation momentan regelrecht revolutioniert.

Darauf antwortete LowRoad zwei Tage später:

Danke Dir auch für Deine Antwort. Wir sind da, denke ich mal, gar nicht auseinander, was Chemo, speziell Cabazitaxel, betrifft. Du hast natürlich recht, wenn Du schreibst, dass gerade das TAX-Versagen meist zu spät wahrgenommen wird. Durch die Therapie sind die Patienten dann soweit geschwächt, dass man sehr zurückhaltend mit toxischen Folgetherapien sein muss. Leider ist der Krebs bis dahin tüchtig gewachsen, der PSA Wert oft wieder 3 bis 4 stellig. Leider wird Abiraterone/Zytiga hier auch keine Wunder mehr vollbringen können.

Der ideale Zeitpunkt des Abiraterone Einsatzes wäre, meiner Meinung nach, wenn die klassische ADT1, 2 oder 3 in ihrer Wirkung nachlässt, als Zweitlinien ADT, noch vor Docetaxel. Aber dafür ist es nicht zugelassen und wird auch sicher die nächsten Jahre nicht kommen.

Ein echtes Hindernis dafür ist natürlich auch der Kostenfaktor. Kann man einem austherapierten Mann (nach TAX Versagen) auch mal das teure Abiraterone geben, da leider sowieso kein langer Einsatz wahrscheinlich ist, sähe es bei Zweitlinien Hormontherapie ganz anders aus. Ein breiter, jahrelanger Einsatz von Abiraterone wird aber irgendwann unbezahlbar - ein echtes Dilemma.

Abgesehen davon wäre für mich das etwas später, wahrscheinlich Ende 2012, erscheinende MDV3100 als Zweitlinien ADT das bessere Medikament. Ohne paralleler Cortison Gabe, welche die Nebenwirkungen wie ONJ der Bisphosphonate erheblich steigert. Einfacher in der Anwendung, da es auch zum Essen eingenommen werden kann ohne toxische Bioaktivität zu befürchten. Weiterhin würde das Testosteron im Körper erhalten bleiben, was ganz erheblich zur Lebensqualität und Knochendichte beiträgt.

Und am 15.6.2011 schrieb er:

Es gibt auch ganz vielversprechende Ergebnisse zu Cabazitaxel/Jevtana:

Zitat:

"...I am currently on jevtana and I find the side effects to be minimal. Certainly not as bad as Taxotere. In the big scheme of things I think we have to try everything available. Thoughts and prayers with you and your family.

Scott Goodwin"

Zitat:

"...my Dad has advanced prostate cancer. He was diagnosed in 1993 at 53, PSA 10, gleason score (3+4) 7. For the last 18 years, the PSA has seemed to dictate his care. Since 9/2010, his PSA has risen from 29 to 1165. ... He is currently doing Jevtana, just completed his second treatment. Also, did Taxotere for 6 treatments. ... He looks good, except he has no hair.

He seems to tolerate Jevtana better than Taxotere. Under Jevtana, he feels bad 1 week, good 2; Taxotere, felt bad 2, 1 good week.

Beth L."

Kommt wohl wirklich darauf an, wann Cabazitaxel eingesetzt wird.


Werner schrieb am 28.10.2011:

Ich hatte die Härtefall-Abiraterone-Prozedur auf Anraten meines Uro nach der 6,5. Dosis beendet. Es brachte keine PSA-Reduktion. Meine neue Therapie heißt Jevtana, begonnen am 19.10.11. Wie zu erwarten, sind meine Leukocyten auf 3,5 abgeschmiert. Dagegen wurde mir heute Neulasta 6 mg (Pegfilgrastim) gespritzt.

Am 8.12.2011, also etwa sechs Wochen später, konnte Werner dies berichten:

Endlich zeigt Jevtana Erfolg. Mein PSA ist um ca. 700 runter.

Am 3.1.2012 schrieb er allerdings:

Lange dauert die Freude nicht. Auch Jevtana ist bei mir ne Schiffschaukelfahrerei!!

Am 19.1.2012 berichtete er wieder:

Ich bin im 5. Zyklus mit Jevtana, und meine PSA-Werte veranstalten sowas wie die Echternacher Springprozession. Immerhin bin ich frei von Knochenschmerzen. Ich werde noch den sechsten Zyklus mit Jevtana machen und dann meine Ärzte um eine Pause bitten.

Und am 23.2.2012:

Diesmal wieder PSA-Anstieg. Aber knapp unter dem vorletzten Höchststand verbleibend. Mal abgesehen vom PSA habe ich weiterhin keine Knochenschmerzen, obwohl ja im länger zurückliegenden Szinti Metastasen gesehen wurden.


RusStra schrieb am 13.1.2012:

Hier ein Kurzbericht über einen Mitstreiter, der seit längerem (Beginn der Geschichte schon 1994 mit OP) bei Knochenmetastasierung um sein Leben kämpft. Der behandelnde Onkologe, der ihn schon lange kennt, hat auf die volle Dosis verzichtet, weil er ihn sonst töten würde, gibt eine reduzierte Dosis und das nur alle 14 Tage. Das Erstaunliche, berichtet der Kollege, ist, dass er keinerlei Nebenwirkungen hat. Kein Erbrechen, kein Durchfall, keine Magenschmerzen und auch keine überbordende Müdigkeit. Er ist auch nicht bettlägrig. Kein Vergleich zu einer Taxo-Chemo Anfang 2011, wo es ihm richtig schlecht ging.

Der PSA Wert ist nach der ersten Infusion von 12.500 auf 9.500 gesunken. Nach der zweiten Infusion von 9.500 auf 5.300.

Der behandelnde Onkologe meint, dass sei der beste Beweis, dass auch diese niedrig dosierte Therapie wirkt.

Am 15.1.2012 schrieb RuStra unter dem Betreff "Cabazitaxel – vom englischen NICE abgelehnt!":

Das englische Gegenstück zum IQWiG, das NICE (http://www.nice.org.uk/ National Institute for Health and Clinical Excellence) hat in der Nutzenbewertung des Cabazitaxel/Jevtana™ es nicht für wert befunden, vom NHS = National Health Service, dem englischen gesetzlichen Gesundheitssystem, übernommen zu werden.

Hier die entsprechende Meldung vom 11. Januar 2012 - da ist auch der Link zu dem pdf-Dokument drin, in dem die Stellungnahme nachgelesen werden kann.

Motto: Zwar gibts laut Zulassungsstudie einen Überlebensvorteil, aber es gibt auch viele Nebenwirkungen, und in der Gesamtschau ist es uns die Kosten nicht wert.

Am 21.1.2012 ergänzte RuStra:

Das IQWiG [Institut für Qualität und Wirtschaft­lich­keit im Gesundheitswesen – Ed] hat mit Meldung vom 16. Januar eine andere Haltung eingenommen und einen Zusatznutzen festgestellt, hier in der Kurzfassung nachlesbar. Die vollständige Nutzenbewertung ist hier nachzulesen.

Die Terminierung im G-BA [Gemeinsamer Bundesausschuss = das oberste Beschlussgremium der gemeinsamen Selbstverwaltung der Ärzte, Zahnärzte, Psychotherapeuten, Krankenhäuser und Krankenkassen in Deutschland – Ed] ist ähnlich der für Abirateron, hier auf der entsprechenden Seite des G-BA nachzulesen.

Damit dürften die Weichen für einen kassenmässig möglichen Einsatz des Jevtana™ in Deutschland gestellt sein.


Am 14.2.2012 schrieb RuStra:

Hier gibts einen Abstract [eine Zusammen- oder Kurzfassung – Ed] über die Behandlung von 399 metastasierten PCa-Kollegen mit Cabazitaxel im Rahmen der frühzeitigen Bereitstellung des neuen Chemotherapeutikums (early access) bzw. des compassionate-use-Programms, behandelt bereits vor dem 1.April 2011.

Präsentiert auf dem neulich gelaufenen "Genitourinary Cancers Symposium" in San Francisco.