Der Extrakt aus dem Prostatakrebs-Forum von KISP und BPS

Medikamente – Bisphosphonate allgemein

[Bisphosphonate werden seit etwa Mitte der 1980-er Jahre zur Behandlung von Osteporose und anderen Kalziumstoffwechselkrankheiten eingesetzt. Es handelt sich um synthetische Verbindungen, Analoga des Pyrophosphats, bei denen Sauerstoff- durch Kohlenstoffatome ersetzt werden. Als Wirkstoffe führen sie im Namen die Endsilbe -dronat, wie z. B. Pamidronat, Alendronat, Zoledronat.

Bisphosphonate lagern sich in der Knochenoberfläche an und sind dort noch nach Jahrzehnten nachweisbar. Sie erhöhen in anderthalb Jahren Therapiedauer die Knochendichte beträchtlich. Obwohl es oral einzunehmende Bisphosphonate gibt (z. B. Fosamax^®), ist die bevorzugte Verabreichung per Infusion, weil dabei keine Magen-Darm-Beschwerden auftreten können und die Wirkung schneller eintritt. Vor einiger Zeit wurde erkannt, dass Bisphosphonate vorteilhaft auch bei Krebserkrankungen wie Prostata- und Brustkrebs eingesetzt werden können, bei denen sich häufig Knochenmetastasen bilden. Dabei werden die Knochen durch Hyperkalzämie porös. Es können starke Schmerzen auftreten, schon bei alltäglicher Belastung kann es zu Knochenbrüchen kommen. Bisphosphonate bilden offenbar einen Schutzschild gegen die aggressiven Krebszellen. Gleichzeitig dringen sie in diese ein und stören deren Funktion. Studien haben gezeigt, dass Bisphosphonate Knochenmetastasen und Knochenschwund verhindern können, wenn sie direkt nach der Erstoperation des Krebses eingesetzt werden (Text unter Verwendung eines Artikels im Darmstädter Echo vom 16.12.2005).

Leider werden die Kosten für das Verabreichen von Bisphosphonaten erst dann von den Gesetzlichen Krankenkassen übernommen, wenn Knochenmetastasierung nachgewiesen ist.

Jahre, nachdem Bisphosphonate erstmals bei Vorliegen von Knochenmetastasen bei Brust- und Prostatakrebs eingesetzt wurden, ist eine sehr unangenehme potenzielle Nebenwirkung dieser Medikamentengruppe bekannt geworden, nämlich Osteonekrose (Knochenveränderung) des Kiefers (daher auch als Kiefernekrose bezeichnet). Verhaltens- oder Therapieratschläge hierzu gibt es noch nicht, aber siehe den untenstehenden Bericht von Gerd U. dazu.

Auf der Seite http://www.myelom.net/KON_2005_09_09.pdf des Universitätsklinikums Bonn findet sich die folgende Angabe über die Häufigkeit des Auftretens von Kiefernekrosen bei den unterschiedlichen Bisphosphonaten:

"Ein besonders gehäuftes Auftreten dieser Nebenwirkung wurde bei dem Präparat Zo-edronat (Zometa^®) beobachtet, unter Pamidronat (Aredia^®) traten ebenfalls des öfteren Kiefernekrosen auf, jedoch seltener als bei Zoledronat. Unter Ibandronat (Bondronat^®) Therapie waren Kiefer-Osteonekrosen als Komplikation bisher selten zu finden und bei Patienten, die Clodronat (Ostac^®) erhielten, wurden bisher keine Kiefer-Osteonekrosen beobachtet."

– Ed]

Bill fragte am 13.2.2002:

kennt jemand "Ostac"? Es soll ein Mittel gegen Knochenabbau sein. Die Recherche bei DocMorris ergab folgendes:

Ostac 520, Produktnummer: 111432, Wirkstoffe:

Illose, mikrokristalline Cellulose, Natriumcitrat, Poly (ethylacrylat, methylmethacrylat), Poly(O-carboxymethyl)stärke, Natriumsalz, Polysorbat, Talkum, Farbstoff E171. 1 Filmtablette enthält: Clodronsäure, Dinatriumsalz 4H2O 649,7 mg (entspricht 520 mg Clodronsäure, Dinatriumsalz). Weitere Bestandteile: Lactose, Macrogol, Magnesium stearat, Maisstärke, Hyprome.
Packungsinhalt: 120 Filmtabletten. Rezeptpflicht: Ja. Bestellpreis: 568,03 EUR.

Wil antwortete am selben Tag:

Übersicht über die Bisphosphonate [Medikamente, über die hier eigene Seiten vorliegen, sind als Hyperlink gekennzeichnet. - Ed]:

Wirkstoff        Handelsnamen®        (rel. Effekt/mg) *)
Etidronat        Didrokit®, Didronel®       (1) tabl
Clodronat        Ostac®, Bonefos®          (10) tabl
Tiludronat       Skelid®                   (10) tabl
Pamidronat       Aredia®                  (100) iv
Alendronat       Fosamax®               (1.000) tabl
Risedronat       Actonel®               (5.000) iv
Ibandronat       Bondronat®            (10.000) iv
Zoledronat       Zometa®               (20.000) iv

Ostac®, Bonefos® Dosis 1600 mg/Tag (in einem Versuch). Fosamax® normale Dosis 10 mg/Tag.

*) Diese von Wil stammende Übersicht habe ich nach Angaben von Dr. med. Christoph Schindler und Prof. Wilhelm Kirch vom Institut für Klinische Pharmakologie der TU Dresden aus dem BPS-Magazin, Heft 1, April 2005, S. 24 geändert und ergänzt. – Ed]

Guy schrieb am 25.10.2004:

Hierbei ein Artikel über eventuell auftretende Nebenwirkungen von Bisphosphonaten, die jeder kennen sollte (vor allem Zahnärzte), deshalb stelle ich den folgenden Artikel ins Forum.

http://www.akdae.de/20/20/20040802.html

Osteonekrosen des Kiefers unter Bisphosphonaten (UAW-News - International)

Deutsches Ärzteblatt, Jg. 101, Heft 31-32, 02.08.2004

Osteonekrosen des Kiefers unter Bisphosphonaten

Die AkdÄ möchte Sie im Folgenden über Publikationen und Meldungen aus dem internationalen Raum informieren und hofft, Ihnen damit nützliche Hinweise auch für den Praxisalltag geben zu können.

Bisphosphonate werden zunehmend eingesetzt zur Therapie der Osteoporose, bei osteolytischen Knochenmetastasen von soliden Tumoren bzw. Osteolysen bei multiplen Myelomen oder bei Hyperkalzämie im Rahmen maligner Erkrankungen. In einer New Yorker Klinik für Mund- und Kieferchirurgie fiel jetzt eine Gruppe von Patienten mit nekrotischen Läsionen des Kiefers auf, denen eine klinische Eigenschaft gemeinsam war: sie hatten alle eine Dauertherapie mit den auch in Deutschland zugelassenen Bisphosphonaten Pamidronat (Aredia®), Zoledronat (Zometa®) oder Alendronat (Fosamax®) erhalten (1; 2). Eine retrospektive Analyse aller Patienten zwischen Februar 2001 und November 2003 mit refraktärer Osteomyelitis und anamnestisch einer Therapie mit Bisphosphonaten ergab 63 Patienten mit einer solchen Vorgeschichte. Von den 63 Patienten hatten 56 eine intravenöse Therapie für mindestens ein Jahr erhalten, und sieben Patienten erhielten eine orale Langzeittherapie. Die Grunderkrankungen waren in 44 Prozent multiple Myelome, 32 Prozent Mammakarzinome, 13 Prozent Osteoporose, 5 Prozent Prostatakarzinome und 6 Prozent andere Erkrankungen. Die Läsionen waren typischerweise nicht heilende Extraktionswunden oder ein freiliegender Kieferknochen,jeweils refraktär gegenüber konservativem Debridement oder antibiotischer Therapie. Eine australische (3) und eine amerikanische Publikation (4) hatten im Jahre 2003 erstmals (Letter) auf die Problematik hingewiesen.

Osteonekrosen des Kiefers (avaskuläre Nekrosen) sind gekennzeichnet durch Verlust oder Zerstörung des Knochens unter den Zähnen. Die Biopsien ergaben keinen Hinweis auf Metastasen beziehungsweise Osteolysen, wie man es bei den entsprechenden Grundkrankheiten differenzialdiagnostisch annehmen könnte. Klinisch imponierten die Nekrosen wie dentale Abszesse, "Zahnschmerzen" oder wunde Stellen im Bereich des Zahnfleisches. Zahnextraktionen stehen häufig am Beginn der Episoden dieser nichtheilenden Nekrosen. Der Kausalzusammenhang der Osteonekrosen des Kiefers mit Bisphosphonaten ist nicht gesichert. Andere Faktoren, wie Begleittherapien (Chemotherapie, Radiatio, Corticosteroide) oder patientenseitige Faktoren (Anämie, Infektionen, vorbestehende kieferchirurgische Erkrankungen) können eine Rolle spielen.

Die amerikanische Zulassungsbehörde FDA hat bereits für Pamidronsäure (Aredia®) und Zoledronsäure (Zometa®) diese bislang unbekannte unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) in die Gebrauchsinformationen aufnehmen lassen. Die Autoren der New Yorker Studie weisen darauf hin, dass Ärzte angesichts der steigenden Verordnungen von Bisphosphonaten verstärkt auf derartige UAW achten sollten. Ein Problem dabei scheint zu sein, dass sich betroffene Patienten möglicherweise nicht an den die Bisphosphonate verordnenden Arzt, sondern an den Zahnarzt beziehungsweise Kieferchirurgen wenden und die unerwünschten Arzneimittelwirkungen auf diese Weise nicht als solche erkannt werden. Zahnärzte bzw. Kieferchirurgen sind deshalb besonders zur Aufmerksamkeit gegenüber diesen UAW aufgefordert.

Bitte teilen Sie der AkdÄ alle beobachteten Nebenwirkungen (auch Verdachtsfälle) mit. Sie können dafür den in regelmäßigen Abständen im Deutschen Ärzteblatt auf de vorletzten Umschlagseite abgedruckten Berichtsbogen verwenden oder diesen unter der AkdÄ-Internetpräsenz www.akdae.de abrufen.

Literatur

1. Ruggiero SL, Mehrotra B, Rosenberg TJ, Engroff SL: Osteonecrosis of the jawsassociated with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases. J Oral MaxillofacSurg 2004; 62: 527-534.

2. Schwartz HC: Osteonecrosis and bisphosphonates: correlation versus causation. J Oral Maxillofac Surg 2004; 62: 763-764.

3. Carter GD, Goss AN: Bisphosphonates and avascular necrosis of the jaws. Aust Dent J 2003; 48: 268.

4. Marx RE: Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascularnecrosis of the jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg 2003; 61: 1115-1117.

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Thom B. fragte am 16.1.2005:

Ich stehe kurz vor Beginn der DHB und habe noch weitere Fragen. Da bei mir eine Osteoporose vom Typ 1 vorhanden ist, habe ich einen Orthopäden aufgesucht und mit Ihm das Problem "Knochenschutz" besprochen. Er weigert sich, mir Zometa zu verschreiben. Mit der Begründung "Die evtl.Nebenwirkungen sind erheblich (z. B. Kiefer-Osteonekrose) und können auch bei langsamer Durchlaufzeit der Infusion auftreten. - Wahrscheinlich haben seine Bedenken eher mit dem Preis zu tun -. Nun meine Frage: Kann zum Knochenschutz (zur Prävention gegen Knochenmetastasen und bei vorhandener Osteoporose ) anstatt Zometa auch Fosamax genommen werden?

Urologe fs antwortete am selben Tag:

Fosamax kann auch genommen werden, ich würde aber Zometa aus den bekannten Gründen bevorzugen - in dreimonatlichem Abstand. Bei zusätzlicher Osteoporose sollte es auch keine Kostenübernahmeprobleme geben. Kieferosteonekrosen können übrigens ALLE Biphosphonate machen.

Und Hans-Helmut schrieb:

Zometa wirkt stärker als Fosamax gegen Osteoporose (siehe Dr. Leibowitz, Dr. Strum et. al.). Allerdings sind die Indikationen zu beachten:

Fosamax: Arzneimittel zur Behandlung der Osteoporose (orale Einnahme).

Zometa: Prävention skelettbezogener Komplikationen bei Knochenmetastasen und zur Behandlung einer tumorinduzierten Hyperkalzämie (intravenös).

Auf Kassenrezept erhält man daher nur Fosamax gegen Osteoporose. Zometa erhält man nur dann, wenn Knochenmetastasen nachgewiesen sind. In Ausnahmefällen, wenn der Gastrointestinaltrakt vorgeschädigt ist und Fosamax daher nicht vertragen wird, kann ggf. auch Zometa zur Osteoporosebehandlung von der Krankenkasse übernommen werden.

Falls Du Zometa bekommst:

Das statistische Risiko für Knochennekrosen im Kiefer ist relativ niedrig. Aber während der Zometa-Behandlung ist es sicher besser, sich keinen Zahn ziehen zu lassen.

Riskanter erscheint mir die Möglichkeit der Nierenschädigung bis hin zum Nierenversagen (angeblich in seltenen Fallen). Dies wird in der onkologischen Literatur derzeit kontrovers diskutiert, da Krebspatienten häufig noch andere Medikamente nehmen, welche die Nieren schädigen können. Einigkeit besteht unter den Onkologen, dass bei Zometa-Behandlung die Nierenwerte, vor allem Kreatinin, regelmäßig kontrolliert werden sollen!

Die anderen Medikamente zur Osteoporosebehandlung kennst Du wahrscheinlich: Kalzium (zu beachten: als Karbonat mit geringster Wirkung!), Mineralstoffe und Spurenelemente wie Magnesium und Bor sowie Vitamin D (D3) und Vitamin K (Vorsicht: hat Einfluss auf Blutgerinnung).

Am besten ein entsprechendes Therapiekonzept mit dem Orthopäden erstellen.

Alfredo fragte am 27.9.2005:

Ich bekomme wegen meinem PK und den nachgewiesenen Knochenmetastasen seit zwei Jahren 4 wöchentlich Zometa. Nur jetzt hat mein Onkologe gesagt, dass er mir Bondronat oral geben möchte. Auf die Frage, warum, hat er nur geantwortet, dass es dem Zometa ebenbürtig ist! Meine Frage ist, ob das stimmt?

Jürg antwortete am selben Tag:

In einer im Frühling diese Jahres am ASCO-Kongress in den USA vorgestellten Studie, die unter Leitung von Dr. Jean-Jacques Body, Belgien, durchgeführt wurde, ergab sich, dass oral verabreichtes Bondronat in täglichen Dosen von 50 mg gleich wirkungsvoll sei, wie die Infusion von Zoledronsäure alle vier Wochen.

Die Studie betraf Brustkrebspatientinnen und war auf 12 Wochen ausgelegt. Sie ergab, dass der Marker für Knochenresorption bei Bondronat innert 12 Wochen um 76 % zurückging, bei Zoledronsäure um 73 %. Andere Marker zeigten ähnliche Ergebnisse.

(Quelle: http://www.pslgroup.com/dg/24dece.htm/ doctors guide)

Schaut man sich ein wenig um, dann findet man in der Zeitschrift The Oncologist, Vol. 10, No. 5, 317, May 2005

http://theoncologist.alphamedpress.org/cgi/content/full/10/5/317#R1

den folgenden Hinweis: „Dr. Body acted as a consultant for Roche and Amgen and has performed contract work for Roche, Amgen, and Novartis”.

Bondronat wird von Roche hergestellt, Zometa von Novartis.

Julius P. antowrtete am 28.9.2005:

Sowohl Zometa wie auch Bondronat gehören zu den Bisphosphonaten und werden zum "Knochenschutz" gegen Metastasenbildung eingesetzt.

Zur Ebenbürtigkeit:

Die relative Wirkpotenz bei Bondronat beträgt 10.000, bei Zometa ist sie 20.000 bis 100.000! Zometa ist demnach "wikungsvoller" [siehe hierzu Wils Tabelle weiter oben – Ed]. Ein Hinweis noch zur Langzeittherapie mit Bisphosphonaten:

Die Gefahr bei längerer Anwendung (z. B. zwei Jahre) ist das Auftreten von Knochennekrose im Kiefer, wenn weitere Risikofaktoren, wie z. B. eine gleichzeitige Durchführung einer Chemotherapie oder zahnärztliche Aktivitäten, hinzukommen.

In diesen Fällen würde ich die Bisphosphonate vorher aus- oder sogar ganz absetzen.

Da ich das selbst leider nicht gemacht habe, leide ich z. Zt. an einer Osteo-Nekrose des Unterkiefers, und bis jetzt konnte mir kein Arzt (Oralchirurg, Onkologe, Urologe, Uniklinik Freiburg) eine erfolgversprechende Therapie empfehlen. Und die Nekrose schreitet weiter fort.

Darauf ging Gerd U. ein, als er am selben Tag schrieb:

auch ich leide an einer Kiefernekrose als Folge von längeren Gaben von Zometa und einer Zahnextraktion. Durch Vermittlung meiner Onkologin habe ich mich an Prof. Wagner von der
Uniklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie
Augustusplatz 2
55131 Mainz
Tel. 06131 171 (Zentrale)
Sekretariat Prof. Dr. Dr. W. Wagner
Frau S. Hippel
Tel.: 06131/17-7334 gewandt.

Am vergangenen Mittwoch bin ich dort operiert worden: Das nekrotische Gewebe konnte abgetragen werden und der bisher freiliegende Kieferteil wurde mit Zahnfleisch überdeckt, das zusammengenäht worden ist. --- Ich bin mit diesem Vorgehen sehr zufrieden und die OP war auch nicht sehr belastend; das Problem ist aber, dass die Rezidivrate relativ hoch ist.

Dazu hatte Bernt wiederum die folgende Frage:

Frage an die Betroffenen: Kündigt sich die Kieferknochennekrose durch Frühwarnsymptome an? Ist die Nekrose mit einem Zahnfleischdefekt verbunden? Gibt es weitere Betroffene in diesem Forum?

Worauf Gerd U. antwortete:

meines Wissens – und ich zähle jetzt wohl zu den Bestinformierten über diese Erkrankung – gibt es kein Frühwarnsystem, das rechtzeitig Alarm gibt.

Das sog. Leitsymptom der Kiefernekrose ist ein freiliegender Teil des Kieferknochens, (den man meist auch sehen und vor allem mit der Zunge erspüren kann). Damit ist auch bereits Deine letzte Frage eindeutig mit „ja“ zu beantworten.

Gerd'42 schrieb am 16.1.2006:

Dr. Tucker [ein auf Prostatakrebs spezialisierter Onkologe in Los Angeles – Ed] empfiehlt folgendes:

Patienten unter Zometa sollten zusätzlich Calcium und Vitamin D bekommen, wie wöchentlich 3,5 µg Calcitriol. Dies hilft, einem sekundären Hyperparathyreoismus (Überfunktion der Nebenschilddrüse) vorzubeugen, der mit der Anwendung von Bisphosphonaten einhergeht.

Dieter aus Husum schrieb am 28.4.2007 unter dem Betreff "Noch Knochenschutz nach Androgenentzug?":

Patienten mit Prostatakarzinom verlieren unter antiandrogener Therapie Knochenmasse – das Frakturrisiko wächst. Trotzdem erhalten nicht alle ein Bisphosphonat mit Beginn der Androgendeprivation. Ob sich eine spätere Knochenschutztherapie noch lohnt?

Zoledronat gilt als ein besonders potentes Bisphosphonat. Patienten mit Prostatakarzinom, die mit Beginn einer Androgendeprivation prophylaktisch diesen Knochenschützer ein Jahr lang alle drei Monate erhalten, verlieren nachweislich weniger Knochenmasse. Allerdings ist dieses Vorgehen in der Praxis keineswegs üblich. Empfohlen wird eher ein Monitoring der Knochendichte mit Bisphosphonat-Gabe erst bei nachgewiesenem Knochenschwund.

Eine placebokontrollierte Studie ging der Frage nach, was die prophylaktische Gabe eines Bisphosphonats innerhalb von zwölf Monaten nach Beginn der Androgendeprivation überhaupt noch bringt. Randomisiert erhielten 61 Patienten mit Prostatakarzinom ohne Knochenmetastasen ein Jahr lang Zoledronat (4 mg intravenös alle drei Monate) und 59 Placebo.

Unter Gabe des Bisphosphonats war die Knochendichte im Vergleich zu Placebo nach einem Jahr signifikant höher: am Schenkelhals um 3,6%, an der Hüfte um 3,8% und an der Lendenwirbelsäule um 6,7%. Der Effekt war unabhängig davon, ob die Zoledronattherapie im ersten oder zweiten Halbjahr nach Beginn der Androgendeprivation eingeleitet worden war. Der antiresorptive Effekt des Bisphosphonats war auch an den Knochenumsatzmarkern ablesbar: Knochenspezifische alkalische Phosphatase und N-Telopeptid gingen unter Zoledronat signifikant zurück, während sie unter Placebo signifikant anstiegen. Die Knochenschutztherapie war gut verträglich; mandibuläre Osteonekrose und Nierenfunktionstörungen wurden im Laufe des Behandlungsjahres nicht beobachtet.

Fazit: Die prophylaktische Gabe von Zoledronat innerhalb eines Jahres nach Beginn einer Androgendeprivation ließ bei Patienten mit Prostatakarzinom nach zwölf Monaten die Knochendichte zu und die Knochenumsatzmarker abnehmen. Da eine antiandrogene Therapie oft mehrere Jahre dauert, sollte der Effekt des Bisphosphonats auch in Langzeitstudien überprüft werden.