Der Extrakt aus dem Prostatakrebs-Forum von KISP und BPS

Medikamente – Avastin (Bevacizumab)

[Mit dem Angiogenese-Hemmer Avastin® waren große Hoffnungen verknüpft. Unter einem Angiogenese-Hemmer versteht man einen Wirkstoff, der die von Krebsmetastasen angeregte Neubildung von Blutgefäßen hemmt, mit denen die Metastase ein größeres in der Nähe verlaufendes Blutgefäß "anzapfen" will, um von dort mit Nährstoffen versorgt zu werden und weiter wachsen zu können. Diese Hoffnungen scheinen sich aber nicht zu erfüllen, wie Anfang Februar 2011 gemeldet wurde, z. B. in einem Artikel im "Ärzteblatt". Auszug daraus:
"Der Angiogenese-Hemmer Avastin® (Wirkstoff: Bevacizumab) steigert die Gefahr von tödlichen Nebenwirkungen einer Krebs-Chemotherapie. Dies kam in einer Meta-Analyse im US-amerikanischen Ärzteblatt (JAMA 2011; 305: 487-494)heraus. Ein Editorialist rätselt darüber, ob die Toxizität erklärt, warum Avastin bei vielen Malignomen zwar das rezidivfreie-, aber nicht das Gesamtüberleben verlängert."
Ed]

Bernt schrieb am 17.1.2005:
der Angiogenesehemmer Avastin wurde in der EU zugelassen für die Behandlung von Coloncarcinom. Avastin ist zwar (noch) nicht für Prostatakrebs zugelassen, hat aber in Studien auch bei PCa seine Wirkung bewiesen.
Bevacizumab (Avastin) in Advanced Prostate Cancer
Walter Sall, MD, Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania, Posting Date: November 14, 2003, Faculty Disclosure: Joel Picus, MD
This presentation by Dr. Picus discusses the use of bevacizumab in the treatment of prostate cancer which has not been approved by the FDA.
Presenter: Joel Picus, MD
Affiliation: Washington University School of Medicine
Hormone refractory prostate cancer has a very aggressive natural history with reported median survival as low as 10-12 months. Accepted chemotherapeutic regimens include mitoxantrone/prednisone and docetaxel (Taxotere)/estramustine. Mitoxantrone regimens provide effective palliation but do not improve survival. Results are pending of a recent Intergroup trial comparing mitoxantrone and docetaxel based regimens. Docetaxel as a single agent has been shown to result in 50 % or greater PSA reduction in 46 % of patients at Washington University.
The combination of docetaxel and estramustine holds much promise. Both have microtubule activity with synergistic in vitro anti-tumor activity. The recent CALGB docetaxel/estramustine trial showed 69 % of patients had a greater than 50 % PSA reduction.
Bevacizumab is a humanized murine monoclonal antibody to vascular endothelial growth factor (VEGF). VEGF has been shown to be an important tumor growth factor in many, if not most cancers. VEGF has been shown to be upregulated in prostate cancer with levels correlating with survival.
In a single-arm, phase II CALGB trial, hormone refractory prostate cancer patients with documented metastatic disease received estramustine, docetaxel and bevacizumab. Premedication with decadron was required with coumadin recommended. Controversy exists regarding the utility of anti-coagulation in these patients receiving both estramustine (with its thrombosis risk) and bevacizumab (with its bleeding risk). Primary trial endpoints were time to progression (TTP) and response rate (RR).
79 patients were enrolled from October 2001 to October 2002. To date, PSA progression has been documented in only 29/75 patients with median time to PSA progression of 10.3 months. 77 % of patients had at least a 50 % reduction in PSA. Of patients with measurable disease, 44 % had a PR and 32 % had stable disease. No survival data are available yet. One death due to mesenteric vein thrombosis has been seen. Two non-lethal PEs and 2 DVTs have occurred.
In conclusion, Bevacizumab has been shown to be safe when administered with docetaxel and estramustine with encouraging disease response rate. There does not appear to be any additional toxicity due to the addition of bevacizumab. Long term survival and progression data are eagerly awaited from this recently completed trial.
Horst P. schrieb einen Tag später:
Ist nicht die Übersetzung, aber Superinteressantes über AVASTIN:
Dass die Hemmung der Neo-Angiogenese ein erfolgreiches Therapiekonzept sein könnte, wird schon seit langer Zeit vermutet. Mit der Entwicklung des monoklonalen Anti-VEGF-Antikörpers Bevacizumab (Avastin) konnte der Beweis angetreten werden, dass dies tatsächlich zutrifft, so Univ.-Prof. Dr. C. Zielinski im Gespräch mit Jatros Hämatologie & Onkologie. Welche Rolle spielt die Angiogenese im Rahmen von Tumorerkrankungen? C. Zielinski: Es ist schon seit langer Zeit bekannt, dass die Größe eines malignen Tumors auf ca. 2 mm beschränkt bleibt, wenn keine Anbindung ans Gefäßsystem erfolgt. Der Tumor selbst sorgt dafür, dass Blutgefäße „angelockt“ werden und eine Ausbreitung (Wachstum des Primärtumors, Absiedelung von Fernmetastasen) möglich ist. Ein zentraler Mediator in diesem Geschehen ist VEGF. VEGF wird von einer Reihe solider Tumoren wie z. B. Bronchial-, Mamma-, Kolon-, Pankreas- und Nierenzellkarzinom exprimiert. Die Erkenntnis, dass VEGF für die Neo-Angiogenese und somit für das Tumorwachstum von essenzieller Bedeutung ist, führte zur Entwicklung neuer Therapieprinzipien, die gezielt gegen VEGF gerichtet sind. Eine der Möglichkeiten ist die Blockade von VEGF mittels monoklonaler Antikörper. Schon im Jahr 1993 wurde erstmals nachgewiesen, dass mit dem monoklonalen Antikörper A.4.6.1 (ein muriner Antikörper gegen den humanen VEGF) das Tumorwachstum im Tierversuch gehemmt werden kann.
Wie kann man VEGF „neutralisieren“?
C. Zielinski: Nachdem in der Präklinik die Antitumorwirkung der VEGF-Blockade nachgewiesen worden war, ging man daran, geeignete Behandlungsformen für die Therapie am Patienten zu entwickeln. Dafür boten sich unterschiedliche Möglichkeiten: Anti-VEGF-Antikörper, Antisense-Oligonukleotide gegen VEGF, Hemmung der VEGFR-assoziierten Signaltransduktion mithilfe von „small molecules“, lösliche VEGF-Rezeptoren und VEGF-spezifische Ribozyme. All diese Therapieprinzipien haben präklinisch eine Wirksamkeit gezeigt. Auf klinischer Ebene ist derzeit aber nur die Wirksamkeit des humanisierten Anti-VEGF-Antikörpers Bevacizumab als gesichert anzusehen. Mit Bevacizumab haben wir erstmals ein Mittel zur Verfügung, das gezielt antiangiogenetisch wirkt. Zwar gibt es bereits andere Substanzen mit antiangiogenetischer Wirkung (z. B. Thalidomid), aber hier handelt es sich um „dirty drugs“, also Substanzen mit verschiedenen Effekten, deren Bedeutung im Detail nicht geklärt ist.
Welche therapeutischen Möglichkeiten resultieren aus der VEGF-Blockade?
C. Zielinski: Die therapeutischen Perspektiven der VEGF-Blockade sind mehr als viel versprechend. In der Behandlung metastasierter Karzinome ist die Bedeutung von Bevacizumab nach derzeitigem Wissensstand darin zu sehen, dass die Wirksamkeit der Chemotherapie gesteigert wird. Zu erklären ist dies wahrscheinlich damit, dass die Zytostatikakonzentration im Tumor unter dem Einfluss von Bevacizumab erhöht wird (möglicherweise dank Abnahme des interstitiellen Druckes im Tumor). Daneben könnten aber noch andere Effekte wie Abnahme der mikrovaskulären Dichte und Verminderung der Tumorperfusion von Bedeutung sein. Bei verschiedenen Tumorentitäten konnte mittlerweile gezeigt werden, dass die Kombination von Bevacizumab + Chemotherapie zu bemerkenswerten Ergebnissen führt. Dies gilt insbesondere für die Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms, wo nicht nur eine höhere Ansprechrate und verlängerte TTP, sondern auch eine signifikante Überlebensverlängerung nachgewiesen wurde.
Wirkt Bevacizumab auch in Monotherapie?
C. Zielinski: Bei fortgeschrittenen Tumorerkrankungen hat Bevacizumab in Monotherapie eine limitierte Wirksamkeit, eine Kombination mit Chemo- oder Strahlentherapie wird also bei den meisten Entitäten die Strategie der Wahl sein. Interessant sind aber die Erfahrungen mit Bevacizumab in der Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms. Bei dieser Erkrankung hat Bevacizumab als Monotherapie nämlich beachtenswerte Ergebnisse gezeigt. Eine randomisierte Phase-II-Studie wurde nach Zwischenauswertung von 110 Patienten vorzeitig beendet, nachdem unter Bevacizumab (10 mg/kg alle 2 Wochen) eine signifikant längere TTP beobachtet worden war als unter Placebo (4,8 versus 2,5 Monate). Die niedrigere Dosis (3 mg/kg alle zwei Wochen) zeigte gegenüber Placebo keinen signifikanten Vorteil.
Diese Ergebnisse sind insofern erfreulich, als für das fortgeschrittene Nierenzellkarzinom bekanntlich keine befriedigende Therapie zur Verfügung steht. Aus dem Blickwinkel der Grundlagenforschung sind die Erfahrungen mit Bevacizumab deshalb interessant, weil das klarzellige Nierenzellkarzinom mit einer Mutation des von Hippel-Lindau-Gens (VHL-Gen) im Zusammenhang steht. Die VHL-Mutation geht mit einer erhöhten Expression von VEGF einher und daher erscheint das klarzellige Nierenzellkarzinom für eine Behandlung mit Bevacizumab prädestiniert. Die viel versprechenden klinischen Ergebnisse scheinen dies zu bestätigen.
Gibt es auch Langzeiterfolge mit „Biologicals“?
C. Zielinski: In der erwähnten Studie bei Nierenzellkarzinom konnte man beobachten, dass Bevacizumab zwar nur bei wenigen Patienten eine objektivierbare Remission induzierte, aber bei einem hohen Anteil der Patienten eine Tumorkontrolle ermöglichte – und das über einen langen Zeitraum. Nach 8 Monaten waren unter Bevacizumab (10 mg/kg) noch 30 % der Patienten progressionsfrei, in der Placebogruppe waren es nur 5 %. Anhand von Kasuistiken lässt sich die Hoffnung formulieren, dass Bevacizumab bei einem Teil der Patienten auch über Jahre hinaus die Erkrankung kontrollieren könnte. Ähnlich lautende Erfahrungen gibt es mit Trastuzumab bei Patientinnen mit Mammakarzinom. In der Bewertung von zielgerichteten Therapieprinzipien werden wir in Zukunft also weniger auf die Ansprechrate achten müssen als auf die Tumorkontrollrate und die Dauer des progressionsfreien Überlebens. Offensichtlich gelingt es mit „Biologicals“ – zumindest bei einem Teil der Patienten – die Erkrankung über mehrere Jahre zu kontrollieren. Im Vergleich zu den Erfahrungen mit Zytostatika ist dies eine überaus erfreuliche Beobachtung, die weitere Fortschritte für die Zukunft erwarten lässt.
Quelle des Artikels VEGF-Blockade: ein neues Therapieprinzip: Unser Gesprächspartner: Univ.-Prof. Dr. C. Zielinski, Vorstand der Univ.-Klinik für Innere Medizin I, Leiter der Klin. Abteilung für Onkologie, Währinger Gürtel 18–20, 1090 Wien on 050446.

Michael A. schrieb am 4.2.2011:
Am 02.02. 2011 im Deutschen Ärzteblatt:
Avastin-Komplikationen bei der Chemotherapie
Stony Brook – Der Angiogenese-Hemmer Avastin® (Wirkstoff: Bevacizumab) steigert die Gefahr von tödlichen Nebenwirkungen einer Krebschemotherapie. Dies kam in einer Meta-Analyse im US-amerikanischen Ärzteblatt (JAMA 2011; 305:
Hier der ganze Artikel.
Vielleicht ist das die Erklärung warum Avastin zusammen mit Chemo das Gesamtüberleben bei vielen Krebsleiden nicht wesentlich verlängert.

Ralf schrieb am 12.7.2012 unter dem Betreff "Avastin: Mittel gegen Brustkrebs floppt bei Studienanalyse":
Gefunden heute auf Spiegel online. Auszug:
"Es ist der größte Blockbuster des Schweizer Pharmaherstellers Roche: Avastin (Wirkstoffname Bevacizumab) ist in Europa für die Behandlung von verschiedenen Krebsarten im fortgeschrittenen Stadium zugelassen. 3000 bis 6000 Euro im Monat kostet das Medikament - je nach Krebsart. 2009 machte der Pharmariese mehr als vier Milliarden Euro Umsatz damit.
Doch in der letzten Zeit hat sich Avastin immer mehr zum Sorgenkind von Roche entwickelt. Zuletzt entzog die amerikanische Arzneimittelbehörde FDA (Food and Drug Administration) dem Medikament die Zulassung zur Behandlung von Brustkrebs. Auch als Mittel gegen Prostatakrebs hatte der Wirkstoff die Studienziele verfehlt
...
Doch die Wirkung des Medikaments ist weiterhin umstritten - die europäische Zulassungsbehörde EMA ist bisher anderer Auffassung und hält den Nutzen für ausreichend. Avastin ist deshalb hierzulande in Kombination mit gängigen Chemotherapeutika zugelassen."
Mehr unter dem oben verlinkten Artikel.
Dazu schrieb meni.li am selben Tag:
Irgendwie beschäftigt mich das aus meinen persönlichen Erfahrungen (zwei Jahre Thalidomid-Therapie). Hab ein bischen rumgegoogelt und kopiert `......
Bei Erwachsenen wird VEGF-A [VEGF = vascular endothelial growth factor – vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor – Ed] in fast allem vaskulären Gewebe gefunden.
Die Produktion von VEGF wird angeregt, wenn Zellen nicht genug Sauerstoff erhalten. In diesem Fall produzieren Zellen Hypoxie-induzierte Faktoren, welche zur Ausschüttung von VEGF und schließlich zur Angiogenese führen.
Eine erhöhte Expression von VEGF-A wird bei einer Reihe von Tumoren gefunden.
VEGF-Blockade als Therapie
Das komplexe und hochregulative Zusammenspiel von pro- und antiangiogenen Faktoren macht es unwahrscheinlich, dass die Blockade nur eines pro-angiogenen Mediators die Angiogenese stoppt. Kim und Mitarbeiter konnten aber 1993 zeigen, dass die Hemmung von VEGF das Tumorwachstum in vivo unterdrückt (8). Nach diesem spektakulären Befund konzentrierten sich die meisten Forschungsaktivitäten auf die Blockade des VEGF (leider nur auf VEGF).
http://de.wikipedia.org/wiki/Vascular_Endothelial_Growth_Factor
Der monoklonale Antikörper Bevacizumab bindet an VEGF und hemmt so die Gefäßneubildung (Angiogenese).
In Phase-II-Studien wurde Bevacizumab eingesetzt bei der Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs, Nierenkrebs und Prostatakrebs. Nebenwirkungen sind Blutungen, Geschwüre im Magen-Darm-Trakt sowie Nierenschäden mit Bluthochdruck und Eiweiß im Urin.
http://www.netdoktor.de/Magazin/Verhungerte-Krebszellen-5851.html
"Individuelle Therapie anbieten"
Antikörper gegen VEGF sind aber keine Wunderwaffe gegen Krebs. Nicht jeder Patient spricht gleich gut darauf an, und eine Blockierung von VEGF ist nicht bei allen Krebsarten sinnvoll. Bei Eierstockkrebs ist beispielsweise der Wachstumsfaktor Interleukin 8 für die Gefäßentstehung wichtig. Lenz sagt: "Ziel ist es, den Patienten eine individuelle Therapie anzubieten".
Derzeit wird nach Parametern im Blut gesucht, durch die sich eine besonders gute Ansprechbarkeit vorhersagen lässt.
Auch bei Thalidomid habe ich gesehen, wie unterschiedlich es im Laufe der fortgeschrittenen Krankheit wirkt bzw. nicht, z. B. remst es die Angionese im vaskulären Gewebe relativ gut. In bildgebenden Verfahren sichtbar, wie auch die ungewöhnlich scharfen Abgrenzungen zun normalen Gewebe. (ein Zufall?).
Beim Befall des Lymphsystems fehlen mir die "langfristigen Erfahrungen" (Gott sei Dank). Hatte ja nach sichtbarem Befall auf dem PET/CT und schnell steigende PSA-Werten meine Thalidomid-Therapie sofort abgebrochen.
(Da hätt ich mal besser nach meiner MRT von einem Jahr handeln sollen.. Naja zu spät, aber noch nicht zu spät, um zu reagieren.
Jetzt komm ich zu dem Eigentlichen was mich sooooooo nachdenklich macht:
Thalidomid wirkt im Stadium der Knochen-Metastasierung – aus meiner Erfahrung und im Gespräch mit anderen Betroffenen, oder deren Berichte – nicht bzw. gering bei immens hoher Dosis ( 5- bis 10-fache Dosis).
"Individuelle Therapie anbieten" zum Wohle des Betroffenen
Nein, nein .......... keine Panik ich schrei jetzt nicht nach Lobby, äh und welche Lobby?
BPS? genau, besser noch AK FPK (Arbeitskreis fortgeschrittener Prostatakrebs).