Der Extrakt aus dem Prostatakrebs-Forum von KISP und BPS

Medikamente – Zytiga® (Abirateronacetat)

[Siehe hierzu auch die Sammlung von Beiträgen über Erfahrungen mit diesem Medikament.
Seit einiger Zeit weiß man, dass bestimmte Prostatakrebs-Zellklone in der Lage sind, sich ihre Nahrung – Testosteron – selbst herzustellen, wenn sie sie im Blut nicht mehr in genügender Menge finden, z. B. aufgrund einer Androgendeprivationstherapie (ADT) ("Hormonblockade", HB). Der Krebs schreitet dann fort (ist "progredient"), und gilt als "hormonrefraktär" bzw. "kastrationsresistent". Ein ganz neuer Ansatz zur Behandlung solchen Krebses im fortgeschrittenen Stadium sind Medikamente, die das Enzym CYP17 hemmen, das die Krebszellen zur Androgensynthese benötigen.
Das erste derartige Medikament mit dem Wirkstoff Abirateronacetat wurde unter dem Namen Zytiga® (ursprünglich: Abirateron) im April 2011 von der US-amerikanischen Arzneimittelzulassungsbehörde FDA und am 7. September 2011 von der Europäische Arzneimittelagentur EMEA zur Behandlung von Männern mit Prostatakrebs zugelassen, der auf eine Chemotherapie mit Docetaxel (Taxotere®) nicht (mehr) anspricht. Der verwendete Wirkstoff ist Abirateronacetat. Im Dezember 2012 wurde in den USA wie in Europa die Zulassung auf die Behandlung von Männern mit kastrationsresistentem Prostatakrebs erweitert, die noch keine vorherige (schlechter verträgliche) Chemotherapie gehabt hatten.
Abirateronacetat hemmt die Umwandlung von Dehydroepiandrosteron (DHEA, eine Vor­stufe von DHT) und Androstendion in Testosteron, indem es das Enzym CYP17A1 (CYP450c17) blockiert, auch bekannt als 17α-Hydroxylase/17,20 Lyase. CYP17A1 ist ein Schlüsselenzym in der körpereigenen Synthese von Testosteron.
ZYTIGA® zeigte in einer großen Phase-III-Zulassungsstudie (COU-AA-302) mit 1088 Patienten, die entweder mit ZYTIGA® oder Placebo, jeweils in Kombination mit Prednison oder Prednisolon, und LHRH-Agonisten oder vorheriger Orchiektomie behandelt wurden, ein verbessertes radiografisches progressionsfreies Überleben (16,5 vs. 8,3 Monate, p<0,001) und einen starken Trend zur Verbesserung des Gesamtüberlebens (not reached vs. 27,2 Monate, p=0,01) und verzögerte signifikant den Zeitpunkt bis zur Initiierung einer Chemotherapie. Auch der Einsatz von Opiaten wegen krankheitsbedingter Schmerzen, die PSA-Progression und die Verschlechterung des Performance Status konnte durch ZYTIGA® vs. Placebo signifikant verzögert werden.
Zytiga® wird immer in Kombination mit Prednison oder Prednisolon (einem künstlichen Glucocorticoid) verabreicht. Dies ist erforderlich, weil durch das Medikament auch die Produktion von Glucocorticoiden in den Nebennieren gehemmt wird, die nun künstlich zugesetzt werden müssen. Durch die zusätzliche Medikation sollen die Risiken von hohem Blutdruck (Hypertonie), übermäßiger Ansammlung von Wasser im Körper (Flüssigkeitsretention) und von reduziertem Kaliumspiegel (Hypokaliämie) im Blut vermindert werden.
Zytiga® liegt in Tabelettenform vor.
Wichtig für die Einnahme: Vor der Einnahme von Zytiga® darf zwei Stunden und nach der Einnahme eine Stunde lang keine Nahrung aufgenommen werden!
Die häufigsten (≥ 5 %) Nebenwirkungen, über die berichtet wurde, sind Gelenkschwellungen oder -beschwerden, Hypokaliämie [ein zu niedriger Kaliumspiegel (<3,6 mmol/l) im Blutserum], Flüssigkeitsansammlungen/Ödeme, arterielle Hypertonie (Bluthochdruck), Muskelschmerzen, Hitzewellen, Durchfall, Harntraktsinfektionen, Herzrhythmusstörungen, erhöhter und nächtlicher Harndrang, Verdauungsstörungen und Entzündungen der oberen Atemwege. Der Wirkstoff kann Herz und Leber schädigen.
Zytiga® weist eine partielle Kreuzresistenz (teilweise gegenseitige negative Beeinflussung) mit dem ebenfalls bei kastrationsresistentem Prostatakrebs einsetzbaren Xtandi® (Wirkstoff: Enzalutamid) auf. Nach dem Einsatz von Zytiga® bis zur abnehmenden Wirksamkeit wirkt Xtandi® nicht mehr so lange, als wenn es als erstes Medikament eingesetzt worden wäre, und umgekehrt.
Zur Gefahr beim gleichzeitigen Verzehr von Grapefruit und Grapefruitprodukten siehe den Beitrag von W.Rellok vom 11.9.2014.
Abirateronacetat wurde von der US-Firma Ortho Biotech Oncology Research & Development entwickelt und wird in Europa von der Firma Janssen Pharmaceutica NV, Belgien, vermarktet.
Zum Preis: Eine N2-Packung Zytiga® (120 Stück) kostet etwa 4.100,- € (anfangs 5.402,72 €!) (Stand Oktober 2014, Preisangabe ohne Gewähr), das sind rund 34 € pro Tablette. Bei einer Tagesdosis von vier Tabletten kostet damit die Behandlung täglich etwa 136,- €. Es sollte darum unbedingt vorab die Kostenübernahme durch die Krankenkasse abgeklärt werden.
Ed]

JosefJ schrieb am 15.5.2008:
Abiraterone kommt dieser Tage in die III. klinische Studienphase!! Im Frühjahr 2007 wurden die sehr positiven Phase-II-Daten bei hormonrefraktären Männern veröffentlicht. Die Daten waren so überaus gut wie noch bei keinem einzigen der bislang getesteten Medikamente in dieser klinischen Phase. Trotzdem muss man vorsichtig sein, weil es eben nur um Phase-II-Daten geht und die statistische Relevanz nicht sehr hoch ist.
Erfreulich ist die schnelle Einführung der III. Studienphase. Die meisten Studienstandorte liegen in den USA, ein paar in Kanada, Australien und England. Leider haben es die urologischen Unikliniken in Deutschland versäumt, diese aussichtsreiche Studie für uns an Land zu ziehen. So können wir nur abwarten, bis voraussichtlich 2011 die Daten aus der Phase III veröffentlicht werden.
Nähere Informationen unter: www.clinicaltrials.gov und dann Abiraterone Phase III eingeben.
RuStra schrieb am 4.6.2008:
In den neuesten [Mai 2008 – Ed] Insights des PCRI (http://www.prostate-cancer.org) wird in einem Bericht des Onkologen Dr.Scholz das Abiraterone und diese angelaufende Phase-III-Studie aufgegriffen.
Das Sensationelle steht in kursiv: "In other words, research is showing that prostate cancer cells, even the "hormone resistant" ones, still require testosterone to grow." Mit anderen Worten, die Forschung hat gezeigt, dass PK-Zellen, selbst die "hormonresistenten", nach wie vor Testosteron zum Wachsen brauchen. "... they obtain the necessary testosterone by manufacturing their own testosterone inside the cancer cell. The reason Abiraterone works in a hormone-resistant cell is because, unlike Lupron or Casodex, Abiraterone blocks testosterone synthesis inside the cancer cells." [Dieser Satz steht in einem Abschnitt über die zwei Mechanismen, wie PK-Zellen bei niedrigem Testosteron reagieren: Erstens durch Rezeptorzahl-Veränderungen, dann aber zweitens:
Sie antworten auf die Notwendigkeit des Testosterons dadurch, dass sie sich ihr Testosteron innerhalb der Krebszellen selbst herstellen. Der Grund, warum Abiraterone in einer hormonresistenten Zellen funktioniert im Gegensatz zu Lupron oder Casodex ist, dass es die Testosteron-Synthese innerhalb der Krebszelle blockiert.

Tinka verwies am 25.7.2008 auf diesen Bericht zu Abirateron:
http://www.journalonko.de/newsview.php?id=2662

christinew schrieb am 28.11.2008:
Unter www.ClinicalTrials.gov kann man erfahren, wo Abiraterone-Studien in Deutschland laufen, wir haben das heute von einem Arzt in Aachen erfahren, und dürfen das an den BPS weitergeben.

Ralf verwies am 24.1.2011 auf eine Meldung auf der Web-Präsenz des BPS, in dem über die Aufnahme von Abirateron in ein Early-Access-Programm berichtet wird.

RuStra antwortete am 12.2.2012 auf die von ihm zuvor selbst gestellte Frage "Kann man auch zusammen mit Essen die Pillen nehmen (was ja eigentlich verboten ist)?":
Gerry Potter, on February 10, 2012 at 6:09 am said:
This discussion has raised another question and that is, “Can abiraterone be taken with food?”
This is a somewhat controversial area, so I will give my opinion as a pharmacologist rather than as a doctor.
The manufacturer’s prescribing instructions for abiraterone (see section 5.4, Food Effect) state clearly that it should not be taken with food:
ZYTIGA® must be taken on an empty stomach. Exposure of abiraterone increases up to 10-fold when abiraterone acetate is taken with meals. No food should be eaten for at least two hours before the dose of ZYTIGA® is taken and for at least one hour after the dose of ZYTIGA® is taken. Abiraterone Cmax and AUC0-∞ (exposure) were increased up to 17- and 10-fold higher, respectively, when a single dose of abiraterone acetate was administered with a meal compared to a fasted state.”
This is because the clinical data for this disease indication has been conducted at a dose of 1 g daily taken without food.
It is worth re-stating the fact that abiraterone is an exceedingly potent drug, so that it has always surprised me when such high doses (1 gram) of abiraterone acetate are used.
Abiraterone is five times more potent than letrozole (Femera), an aromatase inhibitor used to treat breast cancer, which is taken at a daily dose of 20 mg. So why isn’t abiraterone taken at a dose of 20 mg. The main reason is the poor uptake of abiraterone acetate in the un-fed state. Abiraterone acetate has been specially formulated as the acetate to help increase intestinal absorption and bioavailability through absorption by digestion. Without food digestion, there is poor absorption.
The main reason for such high doses is therefore due to the very poor absorption of abiraterone acetate by the intestine in the un-fed state. Given on an empty stomach, only about 5% of abiraterone is absorbed by the intestine, so for a 1 g (1000 mg) dose only about 50 mg is absorbed and the remaining 950 mg is excreted. What a waste of drug when 95% is excreted.
It would make far better sense if the absorption of the drug can be increased somehow, as is found when the drug is taken with food. Abiraterone was designed as an orally active drug, and as such was designed to be absorbed with food. When abiraterone is taken with food, the absorption increases dramatically — by 10-fold. The area under the curve (AUC) exposure is a measure of the volume of the drug absorbed into the bloodstream and this increased 10-fold when abiraterone was administered with a meal. So it is important to realise that the concentration of abiraterone in the body increases 10-fold when taken with food. In this way a 100 mg dose will deliver the same amount of drug as a 1000 mg dose without food. This means a dose as low as 100 mg could be taken with food to deliver the same pharmacological effect as 1000 mg without food.
Since it appears that some clinicians are already administering abiraterone with food, it should be borne in mind that a single tablet dose of 250 mg taken with food will deliver 2.5 times more drug than 4 tablets taken without food.
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Übersetzung: Gerry Potter, 10.2.2012:
Die Debatte hat eine andere Frage aufgeworfen: „Kann Abiraterone zusammen mit Essen genommen werden?“
Das ist ein kontroverses Thema, ich kann hier nur meine Meinung eher als Pharmakologe denn als Arzt wiedergeben.
In der AA-Verordnung steht klar, dass es nicht zusammen mit Nahrung eingenommen werden sollte:
[ Wiedergabe …. Schenkichmir – hat sowieso jeder, der AA nimmt]
Das ist aufgrund der klinischen Daten für diese Indikation so, 1 g täglich, genommen ohne Essen.
Es ist wichtig nochmals zu betonen, dass AA ein außerordentlich wirksames Medikament ist, so dass es mich immer wieder überrascht hat, dass [auch in den klinischen Studien, meint er wohl] solch hohe Dosen (1 g) von AA eingesetzt wurden.
AA ist fünfmal wirksamer als Letrozole (Femera), ein Aromatase-Hemmer zur Behandlung von Brustkrebs, das mit einer täglichen Dosis von 20 mg genommen wird. Warum wird also AA nicht auch mit einer Dosis von 20 mg genommen? Der Hauptgrund ist die schlechte Absorption in nüchternem Zustand. AA ist speziell als Azetat entwickelt worden, um die Aufnahme im Darm und die Bioverfügbarkeit durch die Verdauung zu erhöhen. Ohne Nahrungsaufnahme ist die Absorption schlecht.
Der Hauptgrund für solch hohe Dosen liegt demnach in der sehr schlechten Absorption des AA durch den Dünndarm in nüchternem Zustand.
Auf einen leeren Magen gegeben, werden nur 5 % des Abiraterone durch den Dünndarm resorbiert, von den 1000 mg also nur 50 mg, und die restlichen 950 mg werden ausgeschieden. Was für eine Verschwendung, wenn 95 % ausgeschieden werden.
Es würde viel mehr Sinn machen, wenn die Absorption des Medikamentes irgendwie verbessert werden könnte, so wie es der Fall ist, wenn man das Medikament zusammen mit Essen einnimmt. Abiraterone wurde als oral und demzufolge mit Nahrung einzunehmendes Medikament entwickelt. Wenn Abiraterone zusammen mit Nahrung genommen wird, steigt die Absorption dramatisch an – auf das Zehnfache. [ … ]
VolkerCz schrieb dazu einen Tag später:
Professor Gerry Potter ist ja kein Unbekannter. Als Professor für klinische Chemie dürfte er Stoffwechselvorgänge eigentlich richtig einschätzen. Nur ist die Aussage so ungeheuerlich, daß man das gar nicht glauben kann. Vor allem nach den jahrelangen Studien über AA, in denen doch eigentlich die Aufnahme von AA im Körper ein wichtiger Schwerpunkt hätte sein müssen. Dominieren hier vielleicht nur die gewinnmaximierenden Argumente. Ist die Gesundheit der Betroffenen nur zweitrangig? Wär ja ein Ding. Aber was jetzt tun? Die Firma wird ihre Vorgehensweise und Medikation natürlich verteidigen und alles als dummes Zeug hinstellen.
Ich bin ratlos.
Zytiga nehme ich seit 15.September 2011. Immer eine Stunde vor dem Frühstück auf nüchternen Magen. Dazu 5 mg Prednison, alles mit stillem kaltem Wasser. Seit letzter Woche habe ich mir eine heftige Gastritis eingehandelt, die eigentlich nur auf die obigen Medikamente zurückzuführen ist. Inzwischen trenne ich die Einnahme von Prednison und Zytiga und nehme warmen Pfefferminztee als Flüssigkeit dazu. Nach Haferschleimtagen und Zwieback gehts mir jetzt wieder etwas besser. Aber was jetzt machen. Geringere Dosis von Zytiga bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme würde alles wesentlich erleichtern.
RuStra ergänzte am 16.2.2012:
Diese Diskussion wird nicht nur von Potter geführt. Ein Beitrag von Prof. Mark Ratain, Uni Chicago, schon von letztem Oktober im Journal of Clinical Oncology ist hier herunterzuladen, er bezieht sich auch auf das Abiraterone. Und vor drei Tagen ist im gleichen Journal eine Antwort von Janssen Cilag erschienen, hier zu finden.
Dazu schrieb Ralf am selben Tag:
Die Begründung, die Janssen Cilag liefert, ist plausibel und nachvollziehbar, wenn auch in der Quintessenz unbefriedigend:
"Taking a medicine without food is more reproducible and more easily understood and adhered to by the vast majority of patients. In contrast, strict adherence to specific recommendations with respect to the timing and the fat and calorie content of meals over multiple cycles and across a variety of ethnic groups and all regions of the world is unrealistic... Neither physicians nor payers can control what patients eat, or when. Use of food as a mechanism to increase bioavailability in sometimes fragile patients with cancer, who are often taking a variety of other medications, is fraught with problems and risks that cannot be easily overcome. Controlling drug exposure through administration during fasting is a sound and tested approach; it would be irresponsible to encourage any other practice that would cause wide, unpredictable variations in drug exposure that may negatively impact the safety and efficacy of life-extending drugs."
Übersetzung: Das Einnehmen eines Medikaments ohne Nahrung ist besser reproduzierbar und leichter verständlich und wird von der großen Mehrheit der Patienten befolgt. Im Gegensatz dazu ist das Einhalten spezifischer Empfehlungen bezüglich der zeitlichen Abfolge und des Fett- und Kaloriengehalts von Mahlzeiten über mehrere Behandlungszyklen und über eine Vielzahl von ethnischen Gruppen und über alle Regionen der Welt unrealistisch...
Weder die Ärzte noch die Kostenträger können kontrollieren, was oder wann die Patienten essen. Das Einbinden der Nahrung als Mechanismus, um die Bioverfügbarkeit in manchmal geschwächten Krebspatienten, die häufig noch eine Vielzahl anderer Medikamente einnehmen zu verbessern, ist mit Problemen und Risiken befrachtet, die nicht leicht zu überwinden sind. Die Medikamentenaufnahme durch das Verabreichen in nüchternem Zustand zu kontrollieren ist eine vernünftige und erprobte Vorgehensweise; es wäre unverantwortlich, zu irgendeiner anderen Praxis zu ermuntern, die breite, unvorhersehbare Abweichungen bei der Wirkung der Medikamente zur Folge haben und die Sicherheit und Wirksamkeit lebensverlängernder Medikamente beeinträchtigen könnte.

Urologe schrieb am17.5.2012:
Aufregende Neuigkeiten zu Abiraterone! Und damit eine Veränderung in der frühzeitigen Hormontherapie. Abirateron früh eingesetzt kann u. U. Prostatakrebs vernichten!
http://www.medscape.com/viewarticle/763969
Nick Mulcahy
May 16, 2012 — The targeted therapy abiraterone (Zytiga; Janssen), which is approved for the treatment of advanced prostate cancer [http://www.medscape.com/viewarticle/741780], may also be a boon to men with localized high-risk prostate cancer.
A randomized phase II study shows that 6 months of neoadjuvant abiraterone eliminated or nearly eliminated cancer in one-third of the men at that juncture, reported study lead author Mary-Ellen Taplin, MD, of the Dana-Farber Cancer Institute in Boston Massachusetts.
She spoke at a press briefing that precedes the annual meeting of the American Society of Clinical Oncology in Chicago, Illinois, where the study will be presented in full in June.
Specifically, 34% of men treated with abiraterone for 6 months had either pathological complete response(pCR; 3/29) or near pCR (7/29).
This was superior to the results in men treated with abiraterone for only 3 months. Only 15% of these men had either pCR (1/27) or near pCR (3/27).
All of the men in the study also received standard hormone therapy for 6 months and underwent prostatectomy after completing drug therapies.
The difference in response between the 2 study groups was not statistically significant, but the response rates among the men who received arbiraterone for six months are unprecedented, said Dr Taplin.
One third of the patients have minimal or no tumor when go to the OR,” told Medscape Medical News in an interview after the press conference. “That’s never been seen before.”
That's never been seen before
Historically, pCR rates have been 5% or less with traditional hormone therapy when it has been employed in the neoadjuvant setting with these patients, Dr Taplin explained. And those rates were generally established in studies of men who had localized disease of lesser risk than the patients in the current study, she said.
In the new study, the participants had either a Gleason score of ≥ 7 (4+3), stage T3 disease, a PSA score of ≥ 20 ng/mL or a PSA velocity > 2 ng/mL/year. The median age was 58 years and 35% had nodal involvement.
The need for an effective additional therapy for men with such high risk disease is great, she suggested.
Localized high-risk disease, which accounts for about 15% of all prostate cancer, is infrequently cured with prostatectomy, and almost all men will eventually die of the disease, said Dr Taplin. To date, other neoadjuvant systemic therapy has not improved outcomes in prostate cancer.
That could change with abiraterone, suggested a cancer expert not involved with the study.
This is an exciting new step forward” summarized Nicholas Vogelzang, MD chair of the ASCO Communications Committee, who moderated the press conference. He said that the new study was likely the first to show that neoadjuvant therapy “can make prostate cancer disappear in the prostate gland in a reproducible number of patients.”
The study results are very promising, he suggested. “When you get complete disappearance in the primary disease, the outcomes are much better,” said Dr. Vogelzang, referring to survival improvements seen in breast, bladder and other cancers when treated neoadjuvantly.
A randomized phase 3 trial that validates the current study findings is need next, said Dr Taplin. However, she told Medscape Medical Newsthat no such trial is currently planned. Men with localized high-risk prostate cancer only comprise about 15% of all prostate cancers, she also said.
Adverse Events; Other Studies
Arbiraterone was “well tolerated,” report the authors. Grade 3 adverse events included elevated AST/ALT (5/58; 9%) and hypokalemia (3/58; 5%). No grade 4 mineralocorticoid-related adverse events were observed. When receiving arbiraterone, men also received prednisone 5mg four times a day to mitigate mechanism-related side effects of abiraterone. No new “safety signals” were seen with the drug in the new study.
Abiraterone is a logical choice for treating men with earlier stage yet high risk disease because it has been shown to lower serum testosterone and DHT to < 1 ng/dL and to improve survival in advanced prostate cancer, write Dr Taplin and her coauthors in their abstract. They will further report their findings from this study about abiraterone’s effect on serum testosterone and DHT at the ASCO meeting.
Dr Taplin explained that the combination of abiraterone and traditional hormonal therapy makes good sense. “Prostate cancer cells rely on androgen to grow,” she said.
Abiraterone blocks androgen biosynthesis. Traditional hormonal therapy, which in this study was leuprolide acetate (Lupron),restricts testosterone production in a different and complimentary way.
The approach of intensive androgen deprivation is also being tested in a number of other clinical trials, Dr Taplin said. Another phase II study is investigating the novel androgen signaling inhibitor, MDV3100, in the neoadjuvant setting for high risk prostate cancer. And a clinical trial program investigating the addition of the investigational drug ARN509 to abiraterone and hormone therapy is being developed.
The study was funded by Cougar Biotechnology, Johnson & Johnson, and the Prostate Cancer Foundation.
Mary-Ellen Taplin, MD, reports being a consultant or advisor; receiving honoraria and research funding with Johnson & Johnson. Other authors are employees of the company. Dr Vogelzang reports multiple financial ties to industry including those with prostate cancer interests.
Übersetzung:
16.Mai 2012 — Die zielgerichtete Abiraterontherapie (Zytiga®; Janssen), die die Zulassung für das Behandeln von fortgeschrittenem Prostatakrebs besitzt, kann auch für Männer mit lokalisiertem Hochrisiko-Prostatakrebs segensreich sein.
Eine randomisierte Phase-II-Studie zeigt, dass eine sechsmonatige neoadjuvante Behandlung mit Abirateron in dieser kritischen Phase bei einem Drittel der Männer den Krebs beseitigte oder nahezu beseitigte, wie die Hauptverfasserin der Studie, Mary-Ellen Taplin, MD, vom Dana-Farber Cancer Institute in Boston, Massachusetts, berichtete.
Sie sprach auf einer Informationsveranstaltung für die Presse vor dem jährlichen Treffen der American Society of Clinical Oncology in Chicago, wo im Juni die gesamte Studie vorgestellt werden wird.
Insbesondere zeigten 34 % der sechs Monate lang mit Abirateron behandelten Männer entweder ein pathologisch vollständiges (drei von 29) oder nahezu vollständiges (sieben von 29) Ansprechen.
Dies war den Ergebnissen bei Männern überlegen, die nur drei Monate lang mit Abirateron behandelt worden waren. Nur 15 % dieser Männer hatten vollständiges (einer von 27) oder nahezu vollständiges (drei von 27) Ansprechen [gemäß einer anderen Publikation zum selben Thema war "nahezu vollständiges Ansprechen" definiert als Vorliegen eines Resttumors von 5 mm – Ed].
Alle in die Studie eingeschlossenen Männer bekamen eine sechsmonatige Hormontherapie und wurden nach dem Ende der medikamentösen Behandlung prostatektomiert.
Der Unterschied beim Ansprechen zwischen den beiden Studiengruppen war statistisch nicht signifikant, aber die Ansprechraten bei den Männern, die sechs Monate lang Abirateron bekommen hatten, hat es zuvor noch nie gegeben, sagte Dr. Taplin.
"Ein Drittel der Patienten haben keinen oder nur einen minimalen Tumor, wenn sie zur OP gehen", teilte Medscape Medical News in einem Gespräch nach der Pressekonferenz mit. Das hat man noch nie gesehen."
Historisch gesehen lagen bei einer traditionellen Hormontherapie die Raten für das komplette Verschwinden der Erkrankung bei 5 % oder darunter, wenn sie neoadjuvant vorgenommen wurde, wie Dr. Taplin erläuterte. Und diese Ansprechraten wurden im Allgemeinen in Studien mit Männern erzielt, die lokalisierte Erkrankungen mit geringerem Risiko aufwiesen als die Männer in der vorliegenden Studie, sagte sie.
In der neuen Studie hatten die Männer entweder einen Gleason-Score von ≥ 7 (4+3) und einem Tumorstadium T3, einen PSA-Wert ≥ 20 ng/ml, oder eine PSA-Anstiegsgeschwindigkeit von > 2 ng/(ml*Jahr). Das mediane Alter lag bei 58 Jahren, und 35 % wiesen Lymphknotenbefall auf.
Sie wies darauf hin, dass der Bedarf an einer effektiven weiteren Behandlungsmöglichkeit für Männer mit einer solchen Hochrisiko-Erkrankung groß ist.
Eine lokalisierte Hochrisiko-Erkrankung, wie sie bei etwa 15 % aller Prostatakrebs-Erkrankungen vorliegt, ist selten durch eine Prostatektomie heibar, und fast alle Männer werden schließlich an der Erkrankung versterben, sagte Dr. Taplin. Derzeit hat keine andere neoadjuvante systemische Therapie das Behandlungsergebnis bei Prostatakrebs verbessert.
Das könnte sich mit Abirateron ändern, wie ein anderer, an der Studie nicht beteiligte Krebsexperte meinte.
"Dies ist ein aufregender neuer Schritt nach vorn", fasste der Vorsitzende des ASCO Communications Committee, Dr. Nicholas Vogelzang, zusammen, der die Pressekonferenz moderierte. Er sagte, dass die neue Studie wahrscheinlich die erste sei, die zeigt, dass eine neoadjuvante Therapie "bei einer reproduzierbaren Anzahl von Patienten den Prostatakrebs in der Prostata zum Verschwinden bringen kann". Die Studienergebnisse seien sehr vielversprechend, meinte er. "Wenn man bei der Primärerkrankung ein komplettes Verschwinden erzielen kann, sind die Behandlungsergebnisse viel besser", sagte Dr. Vogelzang und verwies auf die Verbesserungen beim Überleben bei Brust-, Blasen- und anderen Krebsarten mit neoadjuvanter Behandlung.
Als nächstes werde eine randomisierte Phase-III-Studie benötigt, die die Ergebnisse der vorliegenden Studie überprüft, sagte Dr. Taplin. Allerdings ist derzeit keine solche Studie geplant, wie sie der Medscape Medical News gegenüber sagte. Männer mit lokalisiertem Hochrisiko-Prostatakrebs machen nur 15 % aller Prostatakrebse aus, wie sie hinzufügte.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, andere Studien
Abirateron wurde "gut vertragen" berichten die Verfasser. Unerwünschte Wirkungen der Stufe 3 waren u. a. erhöhte AST- und ALT-Werte (5/58; 9 %) und Hypokaliämie (Kaliummangel) (3/58; 5 %). Unerwünschte mineralocorticoid-assoziierte Wirkungen der Stufe 4 wurden nicht beobachtet. Während der Abirateron-Behandlung erhielten die Männer auch viermal täglich Prednison 5 mg, um aufgrund des Wirkungsmechanismus des Abirateron auftretende Nebenwirkungen zu lindern. In der neuen Studie wurden keine neuen "Sicherheitssignale" im Zusammenhang mit dem Wirkstoff beobachtet.
Abirateron sei eine logische Wahl für das Behandeln von Männern mit Erkrankungen in frühem und doch Hochrisiko-Stadium, weil gezeigt werden konnte, dass es das Serum-Testosteron und -DHT auf unter 0,01 ng/ml absenkt und bei fortgeschrittenem Prostatakrebs das Überleben verbessert, schreiben Dr. Taplin und ihre Mitverfasser in ihrer Zusammenfassung. Sie werden auf der ASCO-Konferenz weiter über ihre Ergebnisse aus dieser Studie zur Wirkung von Abirateron auf das Serum-Testosteron und -DHT berichten.
Dr. Taplin erläuterte, dass die Kombination von Abirateron und herkömmlicher Hormontherapie durchaus sinnvoll sei. "Prostatakrebszellen sind zum Wachsen auf Androgen angewiesen," sagte sie. Abirateron blockiert die Androgen-Biosynthese. Eine traditionelle Hormontherapie, in diesem Fall Leuprorelinacetat, drosselt die Testosteronproduktion auf eine andere, ergänzende Weise.
Die Vorgehensweise mit intensiver Androgendeprivation werde auch in einer Reihe von anderen klinischen Studien untersucht, sagte Dr. Taplin. In einer anderen Phase-II-Studie wird der neuartige Androgen-Signalwegs-Hemmer MDV-3100 neoadjuvant bei Fällen von Hochrisiko-Prostatakrebs untersucht. Und das Programm für eine klinische Studie werde entwickelt, die den in der Prüfung befindlichen Wirkstoff ARN509 ergänzend zu Abirateron und Hormontherapie untersuchen. Die Studie wird von Cougar Biotechnology, Johnson & Johnson und der Prostate Cancer Foundation finanziell unterstützt.
Mary-Ellen Taplin, MD teilt mit, dass sie als Fachberaterin oder Betreuerin tätig ist und Honorare sowie finanzielle Forschungsunterstützung von Johnson & Johnson bezieht. Andere Verfasser sind Angestellte der Gesellschaft. Dr. Vogelzang teilt mehrfache finanzielle Verbindungen mit der Industrie mit, einschließlich solcher mit Interesse an Prostatakrebs.
Übersetzung durch Ed

LowRoad schrieb am 19.11.2012 unter dem Betreff "CMPH recommends expanded indication for abiraterone in mCRPC … before chemotherapy" (das CMPH empfiehlt eine erweiterte Indikation für Abirateron bei metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs … vor Chemotherapie):
Nov. 16, 2012: According to a summary statement of opinion issued yesterday by the Committee for Medicinal Products for Human Use (CMPH) of the European Mediciens Agency (EMEA), CMPH is recommending an expanded indication for the clinical use of abiraterone acetate in men with metastatic, castration-resistant prostate cancer (mCRPC)....
The treatment of mCRPC in adult men who are asymptomatic or mildly symptomatic after failure of androgen deprivation therapy (ADT) in whom chemotherapy is not yet clinically indicated, and for
The treatment of mCRPC in adult men whose disease has progressed on or after a docetaxel-based chemotherapy regimen.
...
The final decision of the European Commission to approve this new indication for Zytiga in Europe can be expected within about 60 days.
[16. Nov. 2012: Laut einer gestern vom Committee for Medicinal Products for Human Use (CMPH) veröffentlichten zusammenfassenden Stellungnahme empfiehlt das CMPH eine erweiterte Indikation für die klinische Anwendung von Abirateronacetat bei Männern mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (das CMPH = Komitee für medizinische Produkte in der Humanmedizin ist ein Komitee der Europäischen Arznei­mittelagentur (EMEA). Das CMPH ist zuständig für das Erarbeiten von Mei­nungen zu Fragen, die Medika­men­te zum Einsatz in der Humanmedizin betreffen. Übersetzung von Ed]
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Ein bisschen Stirnrunzeln verursacht bei mir die Beschränkung auf "metastatic, castration-resistant prostate cancer". Nach Versagen der Erstlinien-Hormonentzugstherapie wird normalerweise keine Bildgebung zur Lokalisierung von Metastasen durchgeführt, sondern erst bei Eintreten von Komplikationen (Schmerzen). Ich hoffe nicht, dass dies eine Einschränkung in der klinischen Praxis darstellt. Schauen wir mal, wie die Guidelines das interpretieren...
Am 11.12.2012 ergänzte LowRoad unter dem Betreff "FDA approves abiraterone acetate for chemotherapy-naive mCRPC" (die FDA erteilt Abirateronacetat die Zulassung für die Anwendung beim Chemotherapie-naiven metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom):
"... survival benefit was 5.2 months..." weniger als ich prognostiziert hatte, aber immerhin. In Neukirchen hatte ich diesen Chart gebracht, der den Trend im OS Endpunkt schon deutlich erkennbar macht - soviel zum Thema 2nd Line-ADT ist nur PSA-Kosmetik...
Legende:
Strong trend in OS primary end point     starker Trend beim Primärendpunkt des Gesamtüberlebens
survival     Überleben
OS     Gesamtüberleben
AA + P     Abirateronacetat + Prednison
PL + P     Placebo + Prednison
median, mos     median, Monate
time to death, months    Zeit bis zum Ableben, Monate
HR     hazard ratio (die Wahrscheinlichkeit, mit der ein Mensch (Patient), der für eine bestimmte Zeit unter Beobachtung steht, in dieser Zeit ein “Ereignis” hat)
CI     Vertrauensintervall (gibt an, innerhalb welcher Grenzen der wahre Wert liegen könnte)
P value     p-Wert (gibt die Wahrscheinlichkeit an, mit der das Eintreten eines bestimmten Ereig­nis­ses auf Zufall beruht)
Entsprechende Pre-Chemo Zulassung in Europe wird wohl Anfang Jan. 2013 kommen. Spannend wird nun, wie sich XTandi®/Enzalutamid in diesem Setting schlägt, bzw. wie Kombinationstherapien von Abiraterone + Enzalutamid wirken. Ebenso spannend erscheint die Frage, ob sich dieser Trend zum verbesserten OS auch realisieren ließe, würde Abiraterone/Enzalutamid noch früher eingesetzt werden?
Am 13.12.2012 schrieb LowRoad unter dem Betreff "New Phase III trial of abiraterone acetate in ADT-naive prostate cancer patients" (neue Phase-III-Studie mit Abirateronacetat bei ADT- (Androgendeprivationstherapie-) naiven Prostatakrebs-Patienten):
[Zitat:]
...spannend erscheint die Frage, ob sich dieser Trend zum verbesserten OS auch realisieren ließe, würde Abiraterone/Enzalutamide noch früher eingesetzt werden?...
[Zitatende]
Dazu wird eine passende Studie[1] aufgelegt. Eingeschlossen werden High-Risk Patienten mit zumindest zwei Kriterien aus:
- ein Gleason-Score von ≥ 8,
- drei oder mehr per Skelettszintigraphie nachgewiesene Knochenläsionen,
- messbare Organmetastasen (ohne Lymphknotenbefall)
Leider können Patienten, die "nur" Lymphknotenmetastasen haben, nicht teilnehmen, es sei denn, sie haben einen Gleason ≥ 8 UND Organmetastasen, was als Primärdiagnostik eher ungewöhnlich sein dürfte. Trotzdem eine ambitionierte Studie, die voraussichtlich ab 2018 berichten wird. Geht man davon aus, dass das Patent auf Abiraterone, wie allgemein beschrieben, etwa 2020 ausläuft, hat der Hersteller (in Deutschland: Janssen Cilag GmbH) davon wenig Nutzen, wir als Patienten schon – gut so! Leider gibt es in Deutschland mal wieder keinen entsprechenden Studienstandort – schade! Wenn diese Studie Erfolg hat, könnte endlich der Beweis für den therapeutischen Nutzen eines Niedrig-PSA-NADIRs während der Hormonblockade (ADT) erbracht werden, so wie es leitlinienunabhängige Onkologen immer wieder postulieren.
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Noch eine Anmerkung zur oben gebrachten Kurve "Abiraterone+Prednisone vs. Placebo+Prednisone". Man erkennt, dass die beiden Kurven relativ glatt laufen, bis etwa Monat 24. Hier wurde die Studie entblindet, Crossover angeboten, was in Folge zu einem Wechsel von "Placebo"-Versagern in den Abirateron-Arm geführt hat. Ohne diesen Effekt wäre der Überlebensvorteil wahrscheinlich deutlich größer als 5,2 Monate ausgefallen.
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[1]: A Study of ZYTIGA + Prednisone + ADT vs. ADT alone in Newly Diagnosed Patients With High-Risk, Metastatic Hormone-Naive Prostate Cancer

Ralf schrieb am 5.1.2012 unter dem Betreff "Erweiterung der Indikation von Abirateronacetat":
Wie die Janssen Cilag GmbH, Neuss, am 4.1.2012 mitteilte, wurde Ende Dezember 2012 die Indikation für Abirateronacetat (Zytiga®) um die Behandlung des "chemonaiven mCRPC" erweitert. Dieser Begriff steht für "metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom, das noch nicht mit einer Chemotherapie behandelt wurde".
Janssen Cilag schrieb in der Mitteilung weiter:
"ZYTIGA® zeigte in einer großen Phase-III-Zulassungsstudie (COU-AA-302) mit 1088 Patienten, die entweder mit ZYTIGA® oder Placebo, jeweils in Kombination mit Prednison oder Prednisolon, und LHRH-Agonisten oder vorheriger Orchiektomie behandelt wurden, ein verbessertes radiografisches progressionsfreies Überleben (16,5 vs. 8,3 Monate, p<0,001) und einen starken Trend zur Verbesserung des Gesamtüberlebens (not reached vs. 27,2 Monate, p=0,01) und verzögerte signifikant den Zeitpunkt bis zur Initiierung einer Chemotherapie. Auch der Einsatz von Opiaten wegen krankheitsbedingter Schmerzen, die PSA-Progression und die Verschlechterung des Performance Status konnte durch ZYTIGA® vs. Placebo signifikant verzögert werden."
Sam187 fragte am 15.12.2013 unter dem Betreff " Abiraterone vor Chemo?":
Mein Vater hat fortgeschritteten Prostatakrebs, hier seine Daten:
Anfangs-PSA: 38,35 ng/ml
Gleason:4+5
12 von 12 stanzen befallen
Stadium pT3aM1
Er hatte dann dreimonatlich Pamorelin bekommen, und sein PSA fiel bis auf 0,28 ng/ml nach ca sechs Monaten. Nach etwa neun Monaten war der Wert aber auf 0,35 ng/ml und fing langsam wieder an zu steigen. Als sein Wert dann bei 4,42 ng/ml war, hat der Urologe ihm zusätzlich Bicalutamid verordnet (50 mg täglich) welches anfangs auch geholfen hat, aber mittlerweile ist der Wert bei 13,36 ng/ml bei der letzten Messung im Oktober gewesen. Er hat auch Metastasen im Becken und Rippenbereich und bekommt monatlich Zometa.
Nun stehen wir vor der Frage Chemo oder Abiraterone... Mein Vater würde lieber mit Abiraterone beginnen, doch der Arzt sagte, das wäre nicht gut, wir sollten lieber mit der Chemo beginnen und später Abiraterone einnehmen.
Urologe fs antwortete einen Tag später:
Also nach Expertenmeinung gehört Abiraterone eindeutig VOR die Chemotherapie (so z. B. auf dem 1. Symposium für das kastrationsresistente Prostatakarzinom transportiert). Bicalutamid muss abgesetzt werden, und solange Alpharadin noch nicht verfügbar ist, sollte die Alternative Samarium gewählt werden.
helmut (i) fragte am 6.5.2014:
Wie ich lese, ist Abiraterone relativ teuer. Kann der Urologe die Verordnung aus Budget-Gründen verweigern oder hat der Patient unter den geschilderten Umständen ein Recht auf Verordnung? (GKV)
Urologe fs antwortete am selben Tag:
Ist das kastrationsresistente Prostatakarzinom nachgewiesen (d. h. drei PSA-Anstiege unter Hormonblockade und Testosteron jeweils unter 0,5 ng/ml) gibt es KEINE Probleme, und als besonderes Medikament ist es auch AUSSERHALB jeglichen Budgets.
Am 20.1.2014 meldete Sam187 sich wieder:
Leider ist der PSA-Wert meines Vaters nach ca. vierwöchentlicher Zytiga-Einnahme von 13,36 auf 24,17 ng/ml gestiegen. Die Therapie geht aber erstmal ganz normal weiter.
Am 2.2.2014 ergänzte Sam187:
Da es meinem Vater den Umständen entsprechend gut geht, will der Urologe noch abwarten und schauen, ob Zytiga vielleicht nicht doch noch anschlägt. Das Bicalutamid wurde mittlerweile schon abgesetzt, kurz bevor er Zytiga bekam. Wie ist das mit der sekundären Hormonblockade mit Östrogen? Würde er die dann anstelle von Zytiga oder zusätzlich dazu bekommen?
Dazu schrieb Hvielemi am selben Tag:
Hier gibt es einige Informationen zur Östrogentherapie: http://www.karger.com/Article/Pdf/332146 (dass die mit einigen Pflanzenextrakten aufgepimpt ist, tut wohl nichts zur Sache). Wichtig ist, dass man schon von Anbeginn gegen die Gefahr von Trombosen und Embolien vorgeht.
Aber:
Zitat von M Schostak:
Inzwischen hat sich die Landschaft durch Abirateron und Enzalutamid komplett geändert. Ich sehe überhaupt keine Indikation mehr für Östrogenanaloga.
Also Enzalutamid?
PeterP schrieb einen Tag später:
Der Anteil der Zytiga-Versager ist leider recht hoch (ich gehöre auch dazu). Daher dürfte bei einem so rasanten PSA-Anstieg innerhalb von vier Wochen wohl kaum noch Hoffnung auf eine Wirkung bestehen.
Östrogen ist eine eigenständige Therapie, also Zytiga absetzen. Man kann zwar durchaus in gewissem Rahmen Medikamente kombinieren, aber das kann z. B. versucht werden, wenn der PSA-Wert wieder langsam ansteigt und genügend Zeit zur Verfügung steht.
Während der Östrogen-Therapie sollte man Marcumar oder einen anderen Blutgerinnungshemmer einnehmen, sonst besteht die Gefahr einer Thrombose. Man klebt 3-4 Pflaster mit 100 µg/Tag, alle 3-4 Tage, bis der Östrogen-Blutwert einer Schwangeren erreicht ist, d. h. auch ab und zu Östrogen bestimmen lassen. Bei Hormonblockaden, und insbesondere mit Östrogen, besteht die Gefahr für Brustwachstum. Man sollte sich daher so bald wie möglich die Brustdrüsen bestrahlen lassen. Das hört sich zwar dramatisch an, ist aber keine große Sache. Bei mir waren es fünf kurze Termine, es wird auch ohne Probleme verschrieben.
Als angenehmer Nebeneffekt treten unter Östrogen auch keine Hitzewallungen mehr auf und – da es ein Sexualhormon ist – erzeugt es auch beim Mann eine gewisse Wirkung.
Am selben Tag schrieb BurgerH:
Prof. Heidenreich [UK Aachen – Ed] hat mal in einem Vortrag erwähnt, dass man sich bei Abiraterone nicht mehr auf den PSA-Wert verlassen könne, da der Zerfall von Krebszellen erhöht PSA freisetze. Man solle sich mehr an die Bildgebung halten, ob sich eine Veränderung bei den Metastasen abzeichnet. Von Östrogenen würde ich wegen der hohen Nebenwirkungen abraten!
Am 17.3.2015 meldete Sam187 sich wieder:
Kurzes Update: Mein Vater sollte Alpharadin bekommen, und er erfüllt auch die Vorraussetzungen wie z. B.:
- Knochenmetastasen in einer aktuellen Skelettszintigraphie,
- normales oder in etwa normales Blutbild,
- kein organbefall,
daher waren wir sehr zuversichtlich, aber seine Krankenkasse hat die Therapie abgelehnt. Genaue Infos kann ich erst morgen bzw. übermorgen reinschreiben da ich das Ergebnis nur telefonisch habe. Am Telefon hieß es, dass er Docetaxel plus Prednison vorher nehmen müsste. Ist das so rechtens? Ich werde natürlich noch mit seinem Urologen und der Nuklearmedizin reden, aber vorerst muss ich warten bis ich es schriftlich habe.
Am selben Tag berichtete Hvielemi über seine diesbezügliche Erfahrung:
Ich bekam nach Eintritt des CRPCa [kastrationsresistente Prostatakarzinom – Ed] auf den Antrag meines Onkologen auf Enzalutamid vor Chemo ebenfalls eine Ablehnung. Als dann der nächste Antrag von zwei prominenten Professor/innen unterschrieben wurde, kam das OK. Mit Druck geht manches leider besser als mit Bescheidenheit.
Ausführlich schrieb Hans-J. Am 18.3.2015:
Meine Vorredner haben zwei guten Aussagen gemacht.
1. die Behandlung unter der Leitung eines Tumorboards
2. die entsprechende Antragstellung durch die Entscheidungsträger im Tumorboard
Diesem dann gezeichneten Antrag wird die KK nicht widersprechen. Denn die Kosten von ca. 41.000 Euro für sechs Zyklen sind schon Geld. Jedoch gibt es auch Therapieversager bei Xofigo, wenn auch in weit geringerem Maße als bei den Standardtherapien (Chemo, Zytiga, Photonen).
Auch der Alphastrahler – wenn auch weit selektiv am Tumorgeschehen – nimmt Einfluss auf das Blutbild, aber auch Nieren, Leber bedürfen der Kontrolle.
Radium verhält sich ja wie Kalzium – ein wichtiger Baustein des Knochens –, indem Radium 223 die Strahlung sehr kurz aussendet und zwar nur dort, wo Knochenumbau stattfindet. Die Arten der Umbauprozesse durch Osteoblasten und lytische Metastasen unterstelle ich als bekannt. Aber auch die gemischtdifferenzierten Metastasen sind mittlerweile im weit fortgeschrittenen Stadium in der Medizin angekommen.
Da die Behandlung ambulant durchgeführt wird, kann der Patient nach der Injektion das Krankenhaus wieder verlassen. Die besonderen hygienischen Verhaltensweisen werden erläutert für die nächsten Stunden.
Ich möchte für eine weitere dezidierte Stellungnahme noch erst die dritte Injektion abwarten, dann werde ich einiges in myprostate einstellen und natürlich auch hier im BPS-Forum.
Nur so weit schon:
Schlägt das Radiopharmakon an, kommen Schmerzen – beginnend schon nach 3 Stunden – und zwar exakt an den Stellen, wo Metastenaktivität ist. Diese Schmerzen klingen erst nach 3-5 Tage ab und können Medikamente erfordern. Die direkte Zuordnung an den entsprechenden Stellen ist sehr punktgenau und kongruent mit dem PET/CT.
Es schmerzen auch die Stellen, die durch Bildgebung noch nicht detektiert wurden und bereits Mikrometastasenbefall haben. Wobei jedoch die Schmerzen sehr individuell wahrgenommen werden.
Sie verschwinden ganz nach 3-5 Tage.
Nach der 2. Injektion waren die Schmerzen verhaltender.
Auf die 3. Injektion am 30.03.15 bin ich gespannt.
Es muss damit gerechnet werden, dass es zu einem PSA-Anstieg kommt, das haben fast alle Xofigo-Patienten (ca. 120) dokumentiert. Dabei sind meine Anstiege noch als sehr, sehr niedrig zu bezeichnen. Ob nur einer geringen Tumorlast oder auch den kleinzelligen PSA negativen Tumorzellpopulation geschuldet bleibt noch offen, solange der CGA Wert unten bleibt.
Im Gespräch sind bei sehr gutem Ansprechen eine Unterbrechung der Behandlung nach drei oder vier Injektionen, Bildkontrolle und ähnlich einer Intermittierung (ADT) eine spätere Weiterführung.
Die LQ wird schon eingeschränkt – zumindest in der ersten Woche – mehr vom Unwohlsein mit Appetitlosigkeit geprägt. Andere mögliche habe ich ja schon oben ausgeführt.
Mein Blutbild hat sich schon während der Behandlung durch geeignete Gegenmaßnahmen verbessert. HB, Trombo. Leuko, Erythro Verbesserung. Jedoch der Kreatinin war leicht erhöht.
Sam, ich hoffe, meine Ausführungen helfen dir etwas, hast du die Möglichkeit und erfüllst die Voraussetzungen, dann nutze diese, auch zur Tumorlastsenkung.
Und lasse dir von keinem Leitlinienfunktionär eine andere Reihenfolge aufschwatzen, es sei denn, er kann dir Wege zur Tumorstammzellreduktion, Resistenzüberbrückung, Tumorlastsenkung, SCHMERZREDUZIERUNG, aufzeigen, die ein noch geringeres Nebenwirkungsprofil aufzeigen.