Der Extrakt aus dem Prostatakrebs-Forum von KISP und BPS

    Angiogenese und Anti-Angiogenese

[Ab einer bestimmten Größe, die mit etwa 4 mm angegeben wird, benötigt ein Tumor die Zufuhr von Nährstoffen und damit von Blut, um weiter wachsen zu können. Zu diesem Zweck sendet er Botenstoffe aus, die bewirken, dass sich von nahe gelegenen Blutgefäßen her neue Blutgefäße ("Abzweigungen") zu ihm hin entwickeln. Dieses Bilden neuer Blutgefäße wird als Angiogenese bezeichnet. Dies sind die einzigen neuen Blutgefäße, die sich im Körper eines erwachsenen Menschen noch bilden können.
Will man dem Tumor oder einer Metastase die Nahrungszufuhr abschneiden, so muss man Mittel und Wege finden, das Bilden neuer Blutgefäße im Körper grundsätzlich zu unterbinden. Dies ist dann die Anti-Angiogenese oder Angiogenese-Hemmung.
Eines der bekanntesten anti-angiogen wirkenden Medikamente ist
Thalidomid. – Ed]

Gerard (US) verwies am 27.10.2004 auf die folgende Webseite:
http://www.nzz.ch/servlets/ch.nzz.newzz.DruckformatServlet?url=/2004/10/27/ft/article9XXO7.nzzoml

HWL schrieb am 27.2.2005:
In der letzten Zeit sind in den einschlägigen Medien eine Anzahl von mehr oder weniger fachgerechten Veröffentlichungen zum Thema der Angionesehemmer (Tumor-Wachstumsverhinderer) erschienen. Nachfolgend eine (von mir aktualisierte) Veröffentlichung von Dr. Joachim Drevs, Institut für Tumorbiologie an der Universität Freiburg, der wegen seiner bisherigen Forschungsarbeiten gemeinsam mit den Wissenschaftlern von Schering und Novartis beim Darmkrebsmedikament PTK/ZK internationale Aufmerksamkeit erhielt.
Er wurde bereits am 17.01.2004 in einer Fernsehsendung des WDR von dem Moderator Frank Elsner mit den seinerzeitigen Ergebnissen der Tumorforschung ("Gefässblocker-Studie")vorgestellt. Aus dem Sendebericht geht hervor, dass neben den bisherige Forschungen neue Untersuchungen zur Hemmung der Gefässneubildung laufen. Hier werden die Stichworte Endothelin und Selektine genannt und es wird angemerkt, dass "rasch entsprechende Hemmstoffe für die Anwendung am Patienten" entwickelt werden sollen, um dadurch u.a. die Metastasierung eines Carzinoms zu verhindern. In diesem Zusammenhang wird das "MCP (Modifiziertes Citrus Pektin) als naturheilkundliches Mittel auf der Basis mittelkettiger Pektine" erwähnt, mit dem die "Hemmung der Metastasierung von Tumoren angestrebt" wird. Es ist bekannt, dass u.a. gemeinsam mit der Universität Giessen in mehreren Krankenhäusern in Deutschland bereits mit MCP klinische Untersuchungen in Phase III durchgeführt werden und zwar mit Brustkrebs-Patientinnen und Prostata-Patienten.
Blutversorgung des Tumors soll gehemmt werden
Ohne Nährstoffe kein Tumorwachstum
Im Rahmen einer weltweiten klinischen Studie (Phase I) war in der Klinik für Tumorbiologie in Freiburg vier Jahre lang ein neuer Wirkstoff auf Verträglichkeit überprüft worden, der das Wachstum von Tumoren hemmen und die Bildung von Metastasen verhindern sollte. Inzwischen liegen die ersten Ergebnisse dieser im Auftrag der Pharmafirmen Schering und Novartis durchgeführten Studie vor. Die abschliessenden Ergebnisse aus Phase III werden im Mai/Juni 2005 veröffentlicht.
Ein kritisches Stadium für den Patienten mit einer Tumorerkrankung ist erreicht, wenn sich Metastasen gebildet haben. Dann reicht die Behandlung mittels Chirurgie, Strahlentherapie, Chemotherapie leider oft nicht mehr aus. Die Bemühungen der Krebsforschung, hier neue Therapiestrategien zu finden, laufen auf Hochtouren. Als hoffnungsvoller Ansatz kristallisierte sich in den letzten Jahren die Antiangiogenese heraus. Ihr Ziel ist es, sowohl das Tumorwachstum als auch die Metastasierung zu hemmen.
Grundlage dieses Ansatzes ist die Erkenntnis, dass Krebszellen, um wachsen und Metastasen bilden zu können, einen Anschluss an das vorhandene Blutgefäßsystem brauchen, über den sie sich mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgen. Zu diesem Zweck produzieren sie sogenannte angiogene Faktoren. Diese wirken wie Signale, mit denen Blutkapillaren, die sich in der Nähe des Tumors befinden, angelockt werden, um an den Tumor „andocken“ und neue Blutgefäße bilden zu können. So entsteht eine Art „Versorgungspipeline“ in den Tumor. Dieser Prozess, Angiogenese genannt, wird für das Fortschreiten der Krebserkrankung verantwortlich gemacht. Die Angiogenese führt jedoch nicht nur dazu, dass der Tumor wachsen kann. Über die neu gebildeten Blutgefäße können die Krebszellen auch in die Blutbahn eingeschleust werden und Metastasen bilden.
Der wichtigste an der Angiogenese beteiligte Wachstumsfaktor ist der „Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF). Dieser wird in fast allen Tumoren vermehrt produziert und trägt zur Bildung der neuen, in den Tumor hineinwachsenden Blutgefäße bei. In Zusammenarbeit mit den Pharmafirmen Schering und Novartis ist es im Institut für Molekulare Onkologie an der Klinik für Tumorbiologie der Universität Freiburg gelungen, eine Substanz zu entwickeln, die in der Lage ist, diese Gefäßneubildung völlig oder teilweise zu verhindern.
Nach den präklinischen Studien wurde dieser Wirkstoff (PTK787/ZK222584 oder Vatalanib), der das Wachstum von Tumoren und die Bildung von Metastasen hemmen soll, im Rahmen der weltweiten klinischen Studie auf Verträglichkeit überprüft. Die Ergebnisse dieser Untersuchung haben internationale Anerkennung erfahren, da es mittels innovativer Diagnostik erstmals gelungen ist, eine biologisch aktive Dosis für einen VEGF Hemmstoff zu ermitteln. Damit war die Festlegung der optimalen Dosis unabhängig von Nebenwirkungen möglich.
Zusammenfassend lässt sich für Vatalanib festhalten, dass es sich um eine gut verträgliche Substanz handelt. An Nebenwirkungen wurden insbesondere Blutdruckerhöhung, Schwindel und Übelkeit beobachtet. Die Gabe in Form von Tabletten führte zu ausreichenden Wirkspiegeln in Blut der behandelten Patienten. Bei der Untersuchung von Vatalanib wurden sehr unterschiedliche Patienten mit sehr unterschiedlichen Dosierungen behandelt. Schon in Phase I der Studie konnte bei 44 Prozent der Patienten eine Krankheitsstabilisierung bis zu 15 Monaten erreicht werden. Bei zwölf Prozent der Patienten kam es damals zu einer Teilrückbildung des Tumors. Dass Vatalanib letztlich die erhoffte Wirkung zeigte, wurde in den Studien der Phase II und III geklärt und als Ergebnis die Zulassung zur Markteinführung geplant.
Inzwischen hat die präklinischen Forschung weitere Fortschritte gemacht. In der Klinik für Tumorbiologie starteten zwei neue Studien mit weiterentwickelten VEGF Inhibitoren der Firmen Böhringer Ingelheim und AstraZeneca. In diesem Rahmen werden zum einen wieder die optimale Dosierung und die Verträglichkeit ermittelt, zum anderen die Verteilung des Medikaments im Blut. Wie alle Studien unterliegt auch diese der Kontrolle der Ethik Kommission.

Jörg(O) fragte am 11.3.2006:
in unserem Forum wurde darauf hingewiesen, dass die Metastasen sehr viel schneller wachsen (explodieren) würden, wenn die Muttertumor entfernt wird. Meine Frage an Euch: wo kann ich das nachlesen und gibt es darüber Studien?
WinfriedW meinte am selben Tag:
Zitat:
... dass die Metastasen sehr viel schneller wachsen (explodieren) würden, wenn die Muttertumor entfernt wird.
Wohlweislich im Tierversuch (Labormäuse)!
Zitat:
... wo kann ich das nachlesen ...
Hier: http://www.prostatakrebse.de/informationen/pdf/tad_neu.zip
Zitat:
... gibt es darüber Studien?
Nein!
Kann man glauben, muss man nicht.
Dem widersprach Ralf am selben Tag:
Zitat:
... gibt es darüber Studien?
Nein!
Falsch. In Boston forscht seit Jahrzehnten Dr. Judah Folkman auf dem Gebiet. Ich habe jetzt etwas in Angriff genommen, was ich schon seit langem als Projekt vor mir her schiebe, nämlich die einschlägigen (acht) Videoclips zu übersetzen, die es über diese Forschung gibt. Die erste Übersetzung mit zu dem Thema relevanten Aussagen liegt jetzt bei den KISP-Texten, alles weitere dort im Kopftext.
Zitat:
Kann man glauben, muss man nicht.
Richtig.
Am 15.3.2006 ergänzte Ralf:
die Übersetzung der Untertitel zu den acht Videoclips, die ich vor einigen Tagen ankündigte, ist fertig und liegt bei den KISP-Texten (www.prostatakrebse.de/informationen/pdf/CancerWarriors.pdf, 19 Seiten, 254 KB). Es geht um die Entdeckung der Angiogenese (Gefäßneubildung bei Metastasen), die Suche nach einem Mittel, das diesen unerwünschten Prozess hemmt, die klinische Erprobung dieses Mittels, die Wiederentdeckung von Thalidomid und noch einiges andere mehr. Ich finde diesen Einblick, wie Forschung funktioniert und warum manches dabei so lange dauert, ganz spannend und hoffe, dass einige von Euch meine "kleine Übersetzung zwischendurch" auch interessant finden.
Es ist halt ein kleiner Blick über den Tellerrand.
Schorschel schrieb am selben Tag:
Herzlichen Dank für die Übersetzungen! Ich finde das Thema höchst interessant!
Eine Frage: Du schreibst von "Gefäßneubildung bei Metastasen". Gilt das Ganze nicht auch beim Primärtumor? Ich frage, weil beim TRUS mit Farbdoppler ja die "pathologische Gefäßtätigkeit" farblich visualisiert wird, d. h. Gefäßaktivitäten, die bei einer gesunden Prostata nicht vorhanden wären.
Müssten Angiogenese-Hemmer dann nicht auch das Wachstum des Primärtumors verlangsamen, indem sie diese pathologische Gefäßtätigkeit unterbinden oder hemmen? Oder mache ich da einen Gedankenfehler?
Für mich und für andere Mitstreiter, die wir – hoffentlich – noch ohne Metastasen sind, wäre das wichtig zu wissen! Danke für Aufklärung!
Ralf meinte:
nach meinem Verständnis hat der Muttertumor das gar nicht nötig. Er bildet sich ja in einem warmen Nest, in gut durchblutetem Gewebe, und braucht keine neuen Blutgefäße. Anders sieht es bei den Metastasen aus. Die fangen als einzelne Krebszellen oder vielleicht kleine Zellklumpen klein an, siedeln sich irgendwo an und müssen nun sehen, dass sie sich an die Nährstoffversorgung und Abfallabfuhr anschließen, um weiter wachsen zu können.
Ich habe auch schon ein- oder zweimal geschrieben, dass die Sache mit dem antiangiogenen Cocktail mehr miss- als richtig verstanden wird. Wirkstoffe wie Thalidomid, Celebrex und Co. sollen die Blutgefäßneubildung (eben die Angiogenese) hemmen, sie können nicht bereits vorhandene Blutgefäße wieder rückbilden, und der Muttertumor ist eh gut versorgt. Dehalb kann sich ihre Wirkung nicht in einem PSA-Rückgang bemerkbar machen, sondern im besten Fall indirekt, in einem Verlangsamen oder sogar Stillstand des PSA-Anstiegs.
Ich bin angesichts der Tatsache, dass die Clips ja von 2001 sind, auch gefragt worden, ob es auf dem Gebiet der Angiogeneseforschung seitdem etwas Neues gibt. Wenn man bei Google z. B. "Folkman" und "Endostatin" eingibt, werden 131 Fundstellen angezeigt (demnächst wahrscheinlich 132, wenn Google den Text bei KISP entdeckt). Der erste, http://www.pharmazeutische-zeitung.de/fileadmin/pza/2004-17/pharm1.htm, stammt immerhin von 2004 (die weiteren habe ich mir in der Kürze der Zeit noch nicht angeschaut).
Und ich denke, dass angesichts der vorangegangenen vierzig Jahre Forschung, bevor etwas dabei herauskam, vier Jahre nur eine kurze Zeit ist. Der Bericht führt uns eindrucksvoll vor Augen, ein wie mühsames Geschäft diese Forschung war und ist, und dass die Forscher außer dem richtigen Riecher auch eine Portion Glück brauchen, um weiterzukommen. Auch Studien und deren Auswertung brauchen ihre Zeit.
Es kann wahrscheinlich zum heutigen zeitpunkt auch noch niemand sagen, ob die Antiangiogenetika wie Endostatin und Angiostatin (die Rede ist von annähernd 20 solcher Stoffe, die man bis 2001 gefunden hatte) bei allen soliden Tumoren gleich gut, oder ob sie eher spezifisch wirken.

HWL schrieb am 28.3.2006:
In einem Interview zum Thema „Krebs als chronische Krankheit“ hatte Prof. Dr. Dieter Marmé, Direktor des Instituts für Molekulare Onkologie, Klinik für Tumorbiologie an der Uni Freiburg, kürzlich eine interessante These vertreten. Es ging dabei um die Chancen einer neuen Tumorbehandlung, die auf dem letzten Krebskongress in Berlin für wesentliche Aufmerksamkeit sorgte.
Nach seinen Aussagen sind die hier relevanten Angionesehemmer gegen Darm- und Nierenzellkrebs bereits auf dem Markt oder stehen kurz vor der Zulassung. Entsprechende Wirkstoffe gegen Brustkrebs, Leberkrebs und Lungenkrebs würden zur Zeit in Phase III getestet. Man will letztlich alle soliden Tumore, die Metastasen bilden und stark durchblutet sind mit angepassten Angionesehemmern behandeln. Die verschiedenen neuen Wirkstoffe hemmen das Wachstum der Gefäße, die den Tumor mit Nährstoffen versorgen, wobei die Blutgefäße praktisch „verkümmern“. Leider seien diese Angionesehemmer allein noch nicht genügend wirksam, um das Tumorwachstum zu stoppen, sodaß man immer noch eine auf den vorhandenen Tumor abgestimmte Kombination mit herkömmlichen Therapieformen benötigt, abhängig von Art und Schwere der Erkrankung. Die bisherigen Test wurden an Patienten mit sehr aggressiven Tumoren und Metastasen durchgeführt und führten zur Aussage, dass der Erfolg der Behandlung umso größer sei, je früher man damit beginne. Ziel ist es, den Krebs durch die neuen Wirkstoffe in eine chronische, behandelbare Erkrankung zu verwandeln.
Da in dem Interview davon gesprochen wird, dass man derzeit die Wirkung auf Brustkrebs in Phase III prüfe, der Brustkrebs aber nach meiner Kenntnis sich in vieler Hinsicht wie der Prostatakrebs verhält, werde ich Herrn Prof. Marmé zu dieser Frage anschreiben und von seiner Antwort berichten.
Quelle: FOCUS Nr. 13, 27.03.2006, Seite 100

Günter Feick schrieb am 19.5.2006:
anbei Auszüge von der nationalen Versammlung der American Association for Cancer Research (AACR) zum Thema Antiangiogenese und Prostatakrebs. Nur den kleineren Teil habe ich übersetzt. Die gesamten Notizen zu diesem Teil des Kongresse, geschrieben von Jim Waldenfels, zum Schluss dieser Information.
Auszug aus Jim Waldenfels' Notizen -
Dr. Rakesh Jain, Harvard Medical School, informierte unsere Gruppe über das Schließen einer Wissenslücke bezüglich der Antiangiogenese und den Wirkungsweg von Medikamenten im Patienten. Dr. Jain ist an Harvard ein Kollege von Dr. Folkman, dem "Vater" der Antiangiogenese.
Originalnotizen von Jim Waldenfels:
The news about progress with anti-angiogenesis, discussed briefly earlier, was most encouraging. We learned that tumors cannot grow larger than a beebe without a blood supply. Until recently the news about anti-angiogenesis therapy was discouraging. Dr. Judah Folkman’s theory, published in 1971, just did not seem to be panning out in practice. There was no proof of effectiveness of anti-angiogenesis therapy for decades. However, during this time of great skepticism, in 2004 the first success in a clinical trial was published, and now, with the FDA approving anti-angiogenesis drugs at a rapid pace, the cancer community has become excited about this therapy. Lots of work is being done, with 130 clinical trials in progress involving 25 tumor types. When Dr. Folkman published his theory in 1971, there were two other publications on anti-angiogenesis. Through 2002 that total had risen to 16,804. Current research includes using anti-angiogenesis in an adjuvant role, in contrast to its previous use in late-stage disease. The company producing the anti-angiogenesis drug Avastin cannot hire people quickly enough to run the trials it would like. Clearly there is a need to monitor side effects, but if there is a problem, the therapy can be adjusted.
Dr. Jain made the surprising statement that it appears anti-angiogenesis drugs may work by making the tumor’s blood supply system work better, thereby increasing the blood supply, but also enabling more effective drug delivery to the tumor! It’s not as contradictory as it looks at first. Apparently the blood vessels in the tumor are disorganized and chaotic; Dr. Jain showed us photos that demonstrated this. With “judicious” use, the anti-angiogenesis drugs seem to winnow the vessels, leaving stronger but fewer vessels in the end. Dr. Jain used the analogy of a city with highly disorganized highways. The anti-angiogenesis drug is like an engineering/construction team that replaces the old system with a modern, efficient system. With the more efficient blood vessel system in the tumor, drugs can be delivered at smaller doses and still be effective. He also noted that tumors are more aggressive if they are short of oxygen, a state known as hypoxia. A better blood supply can supply more oxygen, theoretically reducing hypoxia and thereby reducing aggressiveness, and he speculated that even hyperbaric treatment might be more effective in conjunction with anti-angiogenesis used to improve delivery of blood to the tumor. He also noted that radiation is more effective if you can reduce hypoxia. He concluded with a caution that anti-angiogenesis drugs alone will not work as they do not kill all the blood vessels.
Übersetzung:
Die bereits vorher kurz diskutierten Neuigkeiten zum Fortschritt bei der Anti-Angiogenese waren höchst ermutigend. Wir erfuhren, dass Tumore ohne Blutzufuhr nicht größer als ein "beebe" [unbekannter Ausdruck – Anm. d. Übers.] werden können. Bis vor kurzem waren die Nachrichten zu anti-angiogenen Therapien entmutigend. Dr. Judah Folkmans 1971 publizierte Theorie schien in der Praxis nicht gut zu laufen. Es gab jahrzehntelang keinen Beleg für die Wirksamkeit antiangiogener Therapien. Allerdings wurde in dieser Zeit großer Skepsis, 2004, über den ersten Erfolg in einer klinischen Studie berichtet, da die FDA in schnellem Tempo anti-angiogene Medikamenten zulässt, ereifert sich die Krebsgemeinde über diese Therapie. Es wird viel Arbeit hineingesteckt, mit 130 laufenden klinischen Versuchen an 25 Tumorarten. Als Dr. Folkman 1971 seine Theorie veröffentlichte, gab es zwei weitere Veröffentlichungen zur Antiangiogenese. Im Laufe des Jahres 2002 stieg diese Gesamtzahl auf 16.804. Gegenwärtig wird unter anderem an Antiangiogenese in einer adjuvanten Rolle geforscht, anders als ihre bisherige Anwendung im Spätstadium. Die Firma, die das antiangiogene Medikament Avastin herstellt, kann gar nicht schnell genug Leute einstellen, um die Versuche durchzuführen, die sie gerne machen würde. Sicher mus man die Nebenwirkungen im Auge behalten, aber wenn da ein Problem besteht, kann die Behandlung angepasst werden.
Dr. Jain traf die überraschende Feststellung, dass es scheint als wirkten antiangiogene Medikamente, indem sie das System der Blutversorgung des Tumors verbesserten, dabei die Blutversorgung erhöhen, aber auch eine wirksamere Medikamentenzufuhr zum Tumor ermöglichten! Das ist nicht so widersprüchlich, wie es auf den ersten Blick erscheint. Offensichtlich sind die Blutgefäße im Tumor desorganisiert und chaotisch. Dr. Jain zeigte hierzu Aufnahmen, die dies demonstrierten. Bei "vernünftiger" Anwendung scheinen Antiangiogenese fördernde Medikamente die Blutgefäße auseinanderzusortieren und stärkere, aber weniger Gefäße zu hinterlassen. Dr. Jain benutzte die Analogie einer Großstadt mit hochgradig desorganisierten Schnellstraßen. Das antiangiogene Medikament ist wie ein Bautrupp, der das alte System durch ein modernes, effizientes System ersetzt. Durch das effizientere Blutgefäßsystem im Tumor können Medikamente in geringeren Dosen zugeführt werden und trotzdem wirksam sein. Er stellte ebenfalls fest, dass Tumorzellen bei Sauerstoffknappheit aggressiver sind, einem Zustand, der als Hypoxie bekannt ist. Eine bessere Durchblutung kann mehr Sauerstoff heranführen, theoretisch die Hypoxie und damit auch die Aggessivität vermindern, und er spekulierte, dass sogar eine Überdruckbehandlung in Verbindung mit Antiangiogenese wirksamer sein könne, wenn sie eingesetzt wird, um die Blutzufuhr des Tumors zu erhöhen. Er stellte auch fest, dass Bestrahlung besser wirkt, wenn man die Hypoxie vermindern kann. Er beschloss mit einer Warnung, dass antiangiogene Medikamente allein nicht funktioieren würden, da sie nicht alle Blutgefäße abtöteten.
[Übersetzung durch den Editor]