Der Extrakt aus dem Prostatakrebs-Forum von KISP und BPS

    Androgenrezeptoren und Androgenresistenz

Carola-Elke schrieb am 26.5.2006:
die größte Angst eines Patienten, der sich auf eine Hormonblockade als Therapie einlässt, ist die inzwischen des öfteren angesprochene Androgenresistenz, die bisher therapeutisch kaum zu managen ist. Das einzige zugelassene Medikament, das zum Einsatz kommt, ist in Deutschland offiziell Taxotere.
Off-Label-Therapien sind immer noch experimentell und langfristig nicht wirklich überzeugend, wenn man den wenigen veröffentlichten Zahlen glauben darf. Honvan wurde vom Markt genommen, weil ein Patent auslief, wenn ich das richtig in Erinnerung habe?
Dr. Eichhorn schrieb einmal recht aufgebracht, als ich es für unzureichend hielt, sich alleine auf Taxotere zu verlassen, zurück:
http://www.prostatakrebs-bps.de/extern/ehemaligesforum/4473814.html
Nun verfolge ich das Thema PK seit gut drei Jahren und stelle fest, dass es in der molekulargenetischen Analyse gewisse Veröffentlichungen gibt, die ihren Ursprung bereits vor viel längerer Zeit haben – s. Quellenangaben. Auf der anderen Seite, was wirksame oder gar kurative Therapien ab der Androgenresistenz-Phase des PCa angeht, gibt es im Vergleich dazu kaum Berichte über wesentliche Fortschritte.
Woran liegt es?
Ich gebe Winfried absolut Recht, wenn er sich darüber aufregt und er trotz seiner Bemühungen gerade von den sog. Kapazitäten auf klinisch-urologischem Gebiet meistens abwertende Stellungnahmen ihren Kollegen gegenüber erhält, also den Pathologen und Cytologen, die sich mit den Ursachen der Therapieresistenzen allgemein beschäftigen.
Anstatt dass alle Mediziner gemeinsam in einem Boot sitzen und sich für eine Entwicklung wirksamer Medikamente auf neuestem wissenschaftlichem Stand der Forschung einsetzen, zeigt leider die Mehrheit der praktizierenden Urologen und Onkologen auf diesem Gebiet wenig Interesse.
Wenn man sich vor Augen führt, dass beinahe jeder zweite Mann >60 irgendwann in seinem Leben mit der Diagnose "Prostatakrebs" und inzwischen dank der PSA-Früherkennung in hohem Maße sehr viel jüngere Männer diese Diagnose gestellt bekommen, muss man sich ernsthaft fragen, warum in den vergangenen Jahren so wenig auf pharmakologischem Sektor passierte, obwohl objektiv eine dringende Nachfrage seitens der Patienten besteht.
Ich persönlich halte die Zeit für überreif, dass nach der Einleitung der "PSA-Ära" nun eine neue "onkologische Ära" hinzukommen sollte.
Bloss, wie erreicht man das am ehesten?
Wen es interessiert – es ist oft besser, sich im Inhaltsverzeichnis die Abschnitte herauszusuchen, die einen direkt betreffen.
Links zur Androgenrezeptor-Thematik:
http://www.kup.at/kup/pdf/1119.pdf
http://kup.at/kup/pdf/4697.pdf
http://archiv.ub.uni-marburg.de/diss...67/pdf/djs.pdf
und:
http://diglib.uni-magdeburg.de/Disse.../albroepke.pdf
Hieraus die Zusammenfassung molekurbiologischen Fragestellungen, die therapeutisch am besten wie umzusetzen wären:
"Die Inhibierung der Androgen-Produktion bzw. die Blockade des AR spielen dabei eine zentrale Rolle, da primäre Prostatakarzinome in ihrem Wachstum androgenabhängig sind.
Durch die Antiandrogentherapie kommt es zur Apoptose der androgenabhängigen Prostatazellen (Isaacs et al., 1994; Tang et al., 1997).
Die hormonelle Androgenentzugstherapie erfolgt mit Agonisten des Luteinisierungshormon-Releasing-Hormons (LHRH), die Blockierung der Funktion des AR entweder durch steroidale (Crypteronacetat) oder nichtsteroidale (Hydroxyflutamid oder Bicalutamid) Verbindungen.
Andere Therapieformen gehen von einer Hemmung der 5α-Reduktase, die das Testosteron in Dihydrotestosteron (DHT) umwandelt, mit Finasterid aus.
Nachsorge-Untersuchungen zeigen jedoch bei vielen Patienten (etwa 80 %) nach einigen Monaten bis Jahren der zunächst erfolgreichen Antiandrogentherapie einen erneuten Anstieg der PSA-Konzentration im Serum (Petrylak, 1999). Bei diesen Patienten kam es im Laufe der Antiandrogentherapie zu einer erneuten Progression oder Metastasierung der Erkrankung.
Etwa 25 % der Patienten zeigen bereits primär kein Ansprechen auf die Antiandrogentherapie (Konety und Getzenberg, 1997).
Bei diesen hormonrefraktären Prostatakarzinomen kann eine zytostatische Chemotherapie angewandt werden. Die Effektivität dieser Behandlungsform ist jedoch gering und weist eine maximale Ansprechrate von 30% auf (Wirth, 1990).
Fünf unterschiedliche Pathomechanismen, die zu einem androgenunabhängigen Prostatakarzinom führen können, kommen in Frage (Feldman und Feldman, 2001):
a) Der hypersensitive Mechanismus beruht auf einer Amplifikation des AR-Genlokus (Visakorpi et al., 1995) oder auf einer verstärkten Umwandlung von Testosteron in das aktivere Dihydrotestosteron (Makridakis et al., 1997).
b) Auf Grund von Mutationen des AR-Gens kann der AR auch durch andere Steroidhormone oder Nicht-Steroide wie Hydroxyflutamid aktiviert werden (Buchanan et al., 2001).
Ebenfalls können auch veränderte Co-Faktoren des AR zu einem Prostatawachstum, auch bei niedrigen Androgenkonzentrationen, führen (Gregory et al., 2001).
c) Eine dritte Möglichkeit des androgenunabhängigen Wachstums von Prostatakarzinomen ergibt sich aus der Aktivierung von Rezeptor-Tyrosin-Kinasen, die wiederum über den Proteinkinase B- oder den MAP-Kinase-Signalweg zur Phosphorylierung des AR führen. Der AR wird somit bei diesem Mechanismus unabhängig von einem Liganden aktiviert (Culig et al., 1994; Graff et al., 2000).
d) Ein vierter Mechanismus könnte darin bestehen, dass androgenunabhängige Signalwege aktiviert werden. Das Protein BCL2 (B-cell lymphoma 2), welches die Apoptose blockiert, ist ein Kandidat für diesen Mechanismus. BCL2 wird in androgenunabhängigen Prostatakarzinomen häufig exprimiert, dagegen in den normalen sekretorischen Zellen der Prostata nicht (McDonald et al., 1992).
e) Schließlich postulierte Isaacs (1999) eine mögliche fünfte Theorie, bei der eine Subpopulation androgenunabhängiger Zellen bereits vor der Therapie vorhanden sein soll.
Das Prostataepithel entwickelt sich aus einer Stammzellpopulation, die sich permanent unter dem Einfluss von Wachstumsfaktoren, unabhängig von Androgenen teilt und aus der sich die Basalzellen bilden (Bonkhoff und Remberger, 1996).
Durch eine Antiandrogentherapie würden also alle androgenabhängigen Zellen entfernt, nur die Stammzellen bleiben übrig und würden weiter proliferieren."